160746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodioxán-származékok előállítására
160746 8 utóbbi esetben a reakciót oldószer, pl. éter, aceton vagy tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. Az acil-csoportokat lúgos reagensekkel, pl. alkálifémhidroxidokkal vagy -karbonátokkal, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal illetve nátrium- vagy káliumkarbonáttal, vagy híg ammóniaoldattal is lehasíthatjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő, azonban —CO— csoport helyett —CHOH— csoportot tartalmazó vegyületeket oxidálószerekkel reagáltatva alakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű benzodioxán-származékokká. A kiindulási anyagokat pl. a (II) általános képletű vegyületek, és az R7 helyén —CHOH— csoportot tartalmazó, (V) általános képletnek megfelelő vegyületek reakciójával állíthatjuk elő. Oxidálószerként pl. krómsavat vagy mangándioxidot alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen dipiridin-Króm(VI)oxid komplex vegyülettel végezzük. Az oxidálandó vegyületet közömbös oldószerben, pl. diklórmetánban reagáltatjuk az oxidálószerrel, pl. fölöslegben vett dipiridin-krómoxidkompleX'Szel. A reakciót célszerűen 0 és 50 C° közötti hőmérsékleten, pl. 25 C°-on hajtjuk végre. Az utóbbi esetben a reakció körülbelül 10— 20 perc alatt végetér. Az oxidációs reakciót általában az irodalomban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Az (I) általános képletű, azonban védett _CO— csoportot tartalmazó vegyületeket a —CO— csoport felszabadításával alakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű végtermékekké. A kiindulási anyagokat pl. a (II) általános képletű aminometil-benzodioxán-származékok és az R7 helyén átalakított, előnyösen ketállá alakított karbonil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű halogénketálok reakciójával állíthatjuk elő. A fenti módszerrel előnyösen a ketál- vagy tioketál-formában védett karbonil-csoportokat szabadíthatjuk fel savas kezfléssel. Kiindulási anyagként előnyösen az (I) általános képletű vegyületek di-rövidszénláncű alkil-ketáljait (pl. dimetil- vagy dietilketáljait), etilénketáljait vagy etiléntioketáljait alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű, R4 helyén hidrogénatomot, illetve R2 és adott esetben R 3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű benzodioxán-származékokat metilezőszerekkel a megfelelő N— és/vagy O-metil-vegyületekké alakíthatjuk. A metil-csoportok bevitelét az irodalomban ismertetett N— és O-metilezési eljárásokkal végezhetjük. A metilezéshez reagensként előnyösén reakcióképes metilésztereket, célszerűen metilhalogenideket, így metiljodidot, métilbromidot és metilkloridot, vagy dimetilszulfátot alkalmazunk. A reakeiópartnereket pl. közömbös oldószerben, így metanolban, etanolban vagy acetonban, adott esetben hűtés közben reagáltatjuk. A metilezőszert, pl. metiljodidot vagy dimetilszulfátot ekvivalens mennyiségben, vagy kis fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót körülbelül 0—140 C°, előnyösen 20—100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk vég-10 15 20 25 30 40 45 50 SO 65 re. Az R2 illetve R 3 helyén álló hidroxil-csoportok metilezéséhez diazometánt is felhasználhatunk. A reakciót az irodalomban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Az R5 és/vagy R 6 helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, és a szintézis során racemátjaik formájában képződnek. Az egyes optikai izomereket önmagában ismert módon, optikailag aktív savak, pl. borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav segítségével különíthetjük el. Az optikai izomerek elkülönítését az irodalomban ismertetett körülmények között végezhetjük. Egyes esetekben csak a nagyobb mennyiségben képződő optikai izomert különítjük el, más esetekben viszont, ha az izomerek közel azonos mennyiségben képződnek, mindkét izomert elkülönítjük. Az elkülönítést pl. a szabad bázisok vagy sóik kristályosításával, kromatográfiás úton, vagy az ismert elkülönítési módszerek kombinációjával végezhetjük. Ha a reakcióelegyet savas közegben dolgozzuk fel, az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóihoz jutunk, míg ha a feldolgozást lúgos közegben végezzük, a szabad bázisokat kapjuk. A találmány szerinti előállított (I) általános képletű vegyületeket savakkal reagáltatva ismert módon savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmazható sókat képező savakat használunk fel. Savként pl. szervetlen vagy szerves, savakat, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy vag;/ több bázisú karbonsavakat vagy szulíonsavakat, pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietilecetsavat, oxálsavat, maionsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, aminokarbonsavakat, szulfaminsavat, benzoesavat, szlicilsavat, fenilpropionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat, /?-hidroxi-etánszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin.-mono- és di-szulfonsavat, kénsavat, salétromsavat, halogén-hidrogénsavakat, így sósavat vagy brómhidrogénsavat, vagy foszforsavakat, így ortofoszforsavat, vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A savaddiciós sók közül legelőnyösebbek a halogénhidrogénsavakkal, elsősorban sósavval és brómhidrogénsawal, továbbá metánszulfonsawal, kénsawal, és egyéb erős savakkal képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit kívánt esetben lúgos reagensekkel, pl. alkálifémhidroxidokkal, vagy bázisos sókkal, így alkálifémkarbonátokkal, pl. nátrium- vagy káliumkarbonáttal reagáltatva a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk. Az így kapott szabad bázist kívánt esetben más savval képezett addíciós sójává alakíthatjuk. 4
