160717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tiazol-4-aldehid Schiff-bázisainak előállítására

3j. rendelkező kiindulási anyagokból. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket helminthiasis leküzdésére alkalmazhatják. A találmány tárgya tehát olyan egyszerű eljárás, amely segítségével, előnyös anthelmintikus ,5 tulajdonságokkal rendelkező új tiazolszármazékokat állíthatunk elő. Azt találtuk, hogy a tiazol-4-aldehid új (I) általános képletű Schiff bázisai kiváló féregölő IQ hatással rendelkeznek. Az anyagok féregölő hatását a leírás végén közölt 1—3. táblázatban tüntettük fel. A táblázatokban megadtuk az* összehasonlítószerként alkalmazott piperazinadipát és N-(2-klór-4-nitrofenil)-5-klór-szilicilamid 15 hatását is. Azt találtuk továbbá, hogy a kívánt hatás biztosításához a vegyületekben nem szükséges a tiazolgyűrűt közvetlenül a benzimidazolgyűrűhöz kapcsolni. 0 Azt is megállapítottuk, hogy olyan vegyületek is rendelkeznek a kívánt hatással, amelyek nem tartalmaznak benzimidazolgyűrűt. 25 Különösen nagy jelentőségű, hogy az új féregölő-«zerek olyan kedvező toxicitással rendelkeznek, amely megfelel a gyógyszerekkel szemben — ilyen vonatkozásban — támasztott követelményeknek. A toxikológiai vizsgálatokat a vegyületek egy részére vonatkozólag fehéregéren végeztük. A kapott eredményeket szintén az 1—3. táblázatban tüntettük fel. A féregölőszerek laboratóriumi vizsgálatánál a^•megfelelő állatok kiválasztása nagy problémát jelent. Az ilyen célokra alkalmazott Enchytraeidák többnyire nem felelnek meg a követelmén nyéknek. 40 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásvizsgálatát lényegileg azzal a módszerrel végeztük, amelyet K. Jentzsoh és H. Ronge a Filix-csoportba tartozó férgek bológiai értékmeghatározására vonatkozólag alkalmazott. 45 Ezek a kutatók kísérleteiket az Eisenia fajjal kapcsolatban végezték. Az általuk használt módszert alkalmaztuk — értelemszerűen átalakításokkal — az Ascaria lumbricoides suis esetében is. A vizsgálatok során azt találtuk, hogy az 50 Eisenia-faj jól alkalmazható galandféreg-ellenes szerek vizsgálatára, az Ascaris lumbricoides suis pedig a nematocid-hatás megállapítására használható. 55 Azt találtuk továbbá, hogy a piperazinadipát igen hatásos Ascaris, az N-(2-klór-4^nitrofenil)-5-.klór-szalicilamid Eisenia ellen. A 2-(4'-tiazolil)-benzimidazol az in vitro kísérletekben meglepő módon mindkét fenti féregfaj ellen hatástalan volt, éppenúgy, mint az Enchytraeidák ellen. Ez utóbbi esetben a vegyület nyilvánvalóan csak a melegvérű gazdaszervezetben történő hasadás után válik hatásossá. ob 4 A találmány szerinti eljárás egyik lényeges jellemzője az, hogy kiindulási anyagként a már ismert módszerrel előállítható tiazol-4-aldehidet alkalmazzuk. A tiazol-4-aldehidet a találmány szerinti eljárás során különböző alifás, aralifás, heterociklusos és aromás aminokkal reagáltatjuk. Az (I), általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással tehát a szerves kémiában szokásos, általánosan ismert módszerekkel állítjuk elő. A reakció megvalósítására gyakran elegendő, ha a kiindulási anyagokat (tiazol-4-aldehidet és a megfelelő amint) oldószer jelenlétében vagy oldószer alkalmazása nélkül egyszerűen elegyítjük, majd a kapott elegyet — adott esetben visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben — melegítjük. A reakció során elért hozamok rendkívül kedvezőek. Az ismertetettekből világosan kitűnik, hogy az (I) általános képletű féregölő hatású vegyületeket igen egyszerűen és éppen ezért gazdaságosan állíthatjuk elő. Azt találtuk, hogy már a tdazol-4-aldehidből és egyszerű, rövid vagy hosszabb szénláncú alifás aminokból előállított Schiff-bázisok is kiváló féregölő hatással rendelkeznek. Igen hatásos féregölőszerek az alkoxilezett, ül. hidroxilezett alifás aminokból készített Schiff-bázisok. A; tiazolil-4-aldehidből aminált piridinekkel vagy homológjaikkal előállított" kondenzációs termékek szintén kiváló féregölő hatásúak. Az elvégzett laboratóriumi kísérletek eredményeiből látható, hogy míg e vegyületek mind Ascaris lumbricoides suis, mind pedig Eisenia spec. ellen hatásosak, az összehasonlító anyagokként alkalmazott piperazinadipátnál és N-(2-klór-4--nitrofenil)-5-klór-szalicilamidnál ez a hatás hiányzik. (Ld. 2. táblázatot.) A tiazol-4-aldehid és aromás aminők kondenzációs termékei különösen ascaridiasis ellen hatásosak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közepes hatásos koncentrációja a legkedvezőbb esetben csak 1/75 része a gyógyászatban ma is alkalmazott piperazinadipát közepes hatásos koncentrációjának. (Ld. 3. táblázat.) Az előbbiek mellett különösen jelentős az a tény, hogy a vegyületek toxicitása rendkívül kicsi. (A közepes orális toxicitás fehéregéren: 3000 mg/kg.) A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be részletesen: 2