160705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolin-származékok előállítására
160705 A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet vagy H-tautomerjét szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőfokon valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőfokon valamely (VI) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba; vagy c) valamely (VII) általános képletű vegyületet bázissal kezelünk; vagy d) valamely (III) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőfokon halogénciánnal reagáltatunk és a kapott Ni-ciano-származékot hidratáljuk vagy kénhidrogénnel vagy tiofoszforsavészterrel kezeljük. Az a) reakciót célszerűen a reakció-komponensekkel szemben inert oldószerben (pl. az izomerizációs reakciónál említett oldószerekben) végezhetjük el. A (III) általános képletű vegyületek tautomerjei a (Illa) általános képletnek felelnek meg. Az X helyén kénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek mustárolajak, pl. kis szénatomszámú alkil-mustárolajok, (kis szénszénatomszámú) alkoxi-(kis szénatomszámú) alkil-mustárolajok és (kis szénatomszámú) karbalkoxi-(kis szénatomszámú)alkil-mustárolajok lehetnek. Az izocianátok közül pl. a kis szénatomszámú alkilizocianátok előnyösek. A b) eljárásnál az a) módszernél ismertetett reakciókörülményeket alkalmazhatjuk. A c) eljárásnál bázisként alkálifémalkoholátokat (pl. nátrium- vagy káliummetilátot vagy -etilátot) vagy alkoholos káliumhidroxidot alkalmazhatunk. A gyűrűzárást célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A d) módszer szerint valamely halogénciánt (előnyösen brómciánt) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót célszerűen hidrogén-halogenid megkötőszer (pl. alkálifémhidroxid vagy -karbonát) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciónál két izomer termék keletkezhet attól függően, hogy a ciano-csoport a gyűrű nitrogénatomjára (Ni) vagy a 2-helyzetű amino-csoportra (N2) addicionálódik-e. Az izomerek híg sósavban mutatott eltérő oldhatóságuk alapján elválaszthatók. Az Ni-izomer a savban oldódik. A (VIII) általános képletű Ni-cián-származékot savas kezeléssel (pl. 5 alkoholos vagy vizes sósavval) (I) általános képletű karbamido-vegyületté (X = O) hidratálhatjuk vagy kénhidrogénnel vagy valamely tiofoszforsavészterrel (pl. ditiofoszforsav-0,0--dialkilészterrel) történő kezeléssel az (I) álta-10 lános képletű tiokarbamid-származékká (X = S) alakíthatjuk. A kiindulási anyagok előállítása ismert és pl. a 711.260 sz. belga szabadalmi leírásban került ismertetésre. 15 Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik vércukorcsökkentő hatással rendelkeznek és antidiabetikumként alkalmazhatók. A diabetes orális kezelésére különböző ve-20 gyület-típusok ismeretesek, melyek közül a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületekhez a biguanid-típusú származékok (pl. fenformin, buformin) állnak szerkezetileg a legközelebb. A jelen bejelentés szerint előállítható 25 új vegyületek — mint az az alábbi összehasonlító kutatási jelentésből kitűnik — az említett biguanid-származékoknál csekélyebb toxicitást mutatnak: 30 Kísérleti jelentés a) módszer Zárt tenyészetésből véletlen minta alapján 35 kiválasztott hímpatkányok (180—210 g) 24 órás táplálékelvonás után treptozotocint (60 mg/kg s.c.) kapnak. Az etetett, diabetikus állatoknak 1 hét múlva nyelőcsőszonda segítségével a teszt vegyületnek 5%-os gummi arabicum-os szusz-40 penzióját adjuk be. A kontroll állatok hatóanyagmentes gummi arabicumot kapnak. Négy hét múlva 6 kontroliból és 6 kísérleti állatból álló csoportok egyedeitől lefejezés útján vért veszünk, ezt heparinizáljuk és centrifugáljuk. 45 A plazmaglükózt Tehnicon autoanalizátorban glükózoxidáz-peroxidáz-tolidin segítségével meghatározzuk. A kísérleti állatok plazma-glükóz koncentrációjának közép-értékeit a kontroll-állatoknál kapott középérték százalékában fe-50 jezzük ki. Készítmény Akut toxicitás Dózis egéren p.o. mg/kg mmól/kg p.o. 350— 450 0,3 350 0,3 5000 0,3 2500—5000 0,3 5000 0,3 Plazmaglükóz %-os eltérés a kontrolitól 4 óra múlva fenformin bumorfin 5-metil-3,3-difenil-2-tiokarbamido-J1 -pirrolin 5,5-dimetil-2-(3-metoximetil-2-tiokarbamido)--S.S-difenil-zJ'-pirrolin 5-metil-2-(3-metil-2-tiokarbamido)-3,3-difenil-zl^pirrolin —10 —54 —22 —37 —,24 2
