160653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid származékok előállítására
7 -(2-benzilamino)-propionamidokat kapunk, amelyek lítium-alumínium-hidriddel N^-Ri-lNP-benzil-l,2-propándíamiinokká redukálhatok; ezek palládiumos aktívszén jelenlétében hidrogénezve a megfelelő N-Ri-l,2-propándiaminokká de- 5 benzilezhetők és utóbbiak brómciánnal gyűrűzárás közben kondenzálhatok. A homológ 1-Rt -2-amino-4-etil-2-imidazioliinok hasonló módon állíthatók elő 2-klór-butirilkloridból kiindulva, az N-Rj-2-klór-butiramid, N-R1 -2-benzilamino- 10 -butiramid, N^Ri-N^bsnzil-l^-butándiamin és Ni-Rt-l^-butándiamin közbenső termékeken keresztül. A (VII) általános képletű kiindulóanyagok egy további csoportját az oly 2-amino-5-metil- 15 és 2-amino-5-etil-2-iimdazolmiok képezik, amelyek az 1-helyzetben az Rt csoporttal vannak helyettesítve. Az említett l-Ri-2-amino-5-metil-2-imidazolinok pl. 2-klór-propionilkloridból kiindulva állíthatók elő, pl. oly módon, hogy ezt 20 a vegyületet benzilaminnal reagáltatva N-benzil-2-klór-propionamiddá alakítjuk; az utóbbiból H2 N—Rt általános képletű primer aminokkal való reagáltatás útján N-benzil-2-(R!-amino)-propionamidokat kapunk, ezek lítium-alu- 25 mínium-hidriddel N^benzil-N^Ri-1,2-propándiaminokká redukálhatok, ezeket katalizátor jelenlétében hidrogénezve N2 -Ri-l,2-propándiaminokká debenzilezzük, végül a kapott diaminokat brómciánnal kondenzáljuk és ciklizáljuk. 30 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savakkal képezett sókká alakítjuk át. E sók előállítása pl. oly módon történik, hogy az (I) 35 általános képletű vegyületet erre alkalmas vizes-szerves vagy szerves oldószerben, pl. metanolban, etanolban, dietiléterben, kloroformban vagy metilénkloridban valamely sav ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk. 40 Gyógyszerként való felhasználás szempontjából az i(I) általános képletű szabad vegyületek helyett azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sói is 45 tekintetbe jöhetnek. Az ilyen addíciós sók pl. a következő savaikkal képezhetők: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, /?-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumár- 50 sav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenüecetsav, mandulasav és embonsav. Az új hatóanyagok előnyösen orális úton kerülhetnek beadásra. A napi adagok normális 55 súlyú felnőtt betegek esetében 100 mg és 500 mg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék vagy tabletták előnyösen 50—500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak; a drazsék, ill. tabletták százalékos hatóanyagtartalma előnyösen 20—80% lehet. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd por alakú vivőanyagokkal, mint tejcukorral, szőlőcukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonya- (j5 keményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelőporral, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolok hozzáadásával; az így készített keverékből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. Ez utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot adhatunk; bevonhatjuk a drazsémagokat valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal is. Az említett bevonatokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. Orális beadásra szolgáló készítményekként zselatinból készült összetolható kapszulák vagy zselatinból és lágyítószerből, pl. glicerinből előállított lágy, zárt kapszulák is készíthetők. Az előbbiek a hatóanyagot célszerűen szemcsézett alakban tartalmazhatják; e szemcsézett készítményekben a hatóanyagot töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal, adott esetben továbbá stabilizátorokkal, mint nátrium-meta-biszultfittal vagy aszkorbinsavval kombinálva alkalmazhatjuk. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált alakban, adott esetben stabilizátorok hozzáadásával alkalmazható. A tabletták és drazsék előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 1000 g l-szulfanilil-2-imino-3-terc.-butil-4--metil-imidazolidint 500 g tejcukorral és 270 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá és ebből a keverékből 10 000 db 200 mg egyenkénti súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tabletták a finomabb adagolás megkönnyítése céljából osztóhornyokkal is elláthatók. b) 1000 g l-szulfanilil-2-imino-3-terc.-butil-5--metil-imidazolidin, 345 g tejcukor és vízben oldott 6,0 g zselatin keverékéből szemcsézett készítményt állítunk elő, amelyhez megszárítás után 10,0 g kolloid szilíciumdioxidot, 40,0 g talkumot, 40/> g burgonyakeményítőt és 5,0 g magnéziumsztearátot keverünk, majd ezt a keveréket 10 000 drazsémaggá sajtoljuk. Ez utóbbiakat azután 533 g kristályos répacukor, 20,0 sellak; 75,0 g arabmézga, 250 g talkum, 20 g kolloid szilíciumdioxid és 1,5 g színezék elegyéből készített tömény sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 240 mg, hatóanyagtartalma 100 mg-4
