160645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-allil-2-arlamino-2-imidazolinok előállítására

3 A II vagy IIa általános képletű szubsztituált 2-arilamino-2-imidazolinok elkilezésénél a szubsztitúció kizárólag a hid-nitrogénatomon történik. Ez NMR-spektroszkópiával igazolható: a híd-nitrogénatom szubsztitúciójakor az imid- 5 azolingyűrű metilénprotonjai kb. 6 ppm-nél (T-skála) szingulettként jelentkeznek. A b) eljárásváltozatnál a keletkező vegyületek szerkezete már a szintézis alapján adott. Az a) és b) eljárásváltozatot célszerűen a re- io akciópartnerek 50—150 °C közötti melegítésével — adott esetben szerves oldószer jelenlétében — végezzük. A speciális reakciókörülmények erősen a használt kiindulási vegyületek reaktivitásától függnek, és előkísérletekben határozzuk 15 meg ezeket pontosan. Ajánlatos az a) eljárásváltozat szerint alkilezésnél az allilhalogenidet feleslegben használni és a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezni. A b) eljárásváltozatnál célszerű a reakciópartnerként használt eti- 20 léndiamint, illetve savaddíciós sóit, például tozilátját, feleslegben használni. A találmány szerinti I általános képletű N-allü-2-arilamino-2-imidazolinok szokásos módon fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká 25 alakíthatók át. Sóképzésre alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kapronsav, oxálsav, maionsav, borkősav, glutársav, a0 maleinsav, fumársav, tejsav, borostyánkősav, citronsav, almasav, benzoésav, p-hidroxibenzoésav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillin és hasonlók. A találmány szerint előállítható I általános 35 képletű vegyületek és savaddíciós sóik fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásúak, és ezért különböző fájdalmas állapotok, például migrén kezelésére használhatók. Az I általános képletek és savaddíciós sóik perorálisan, ente- 40 ralisán vagy parenterálisan alkalmazhatók. Az egyszeri adag perorálisan 0,1—80 mg, előnyösen 1—30 mg. Az I általános képletű vegyületek illetve savaddíciós sóik más fájdalomcsillapítókkal vagy más gyógyászati hatóanyagokkal, pél- 45 dául görcsoldókkal, vérnyomáscsökkentőkkel, nyugtatókkal, nappali csillapítókkal és hasonlókkal kombinálhatók. Alkalmas galenikus beadási formák például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; ezek előállítására a 50 szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő- vagy csúsztatószerek, illetve depóhatást elősegítő szerek használhatók. Ezek a galenikus készítmények szokásos módon ismert eljárásokkal állíthatók elő. 55 A következő példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1. példa: ^ 2-[N-(2,6-diklórfenil)-N-allilamino]K2-imidazolin 2,0 g 2-(2,6-diklórfenilamino)-2-imidazolint 3 ml allilbromiddal és 1 ml piridinnel 10 ml víz- 66 4 mentes metanolban kb. 15 óra hosszat csőben 100 °C-on melegítünk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra bepároljuk, és a maradékot kevés híg sósavban feloldjuk. Tisztítás céljából a sósavas oldatot éterrel extraháljuk, és az éteres kivonatokat eltávolítjuk. Az ezután 5 n nátriumhidroxid oldattal felszabadított olajos imidazolin bázis jeges hűtés közben egy idő múlva kikristályosodik. Szűrőre visszük, desztillált vízzel mossuk, és szárítjuk. A kitermelt 1,5 g (az elméletinek 83,8%-a). Olvadáspontja 130— 131 °C. A szokásos módon előállított nitrát olvadáspontja 136—138 °C. Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-4N-{2,5-diklórfenil)-N-allilamino]-2-imidazolin; Kitermelés az elméletinek 63,4%-a. A nitrát olvadáspontja 142—144 °C. 2-[N-(5-klór-2-metilfenil)-N-allilamino]-2--imidazolin; Kitermelés az elméletinek 36,0 %-a. A nitrát olvadáspontja 111—113,5 °C. 2-[N-(2,3-diklórfenil)-N-allilamino]-2-imidazolin; Kitermelés az elméletinek 47,8%-a. A nitrát olvadáspontja 173,5—174,5 °C. 2-[N-(2-klór-3-metilfenil)-N-allilamino]-2-imidazolin; Kitermelés az elméletinek 56,3%-a. A nitrát olvadáspontja 95—96 °C. 2. példa: 2-[N-(2,1

6-diklórfenil)-N-krotilamino]-2--imidazolin 5 g 2-(2,6-diklórferűlamino)-imidazolin-(2)-t 7,5 ml l-bróm-2-butánnal 25 ml glikolmonometiléterben 10 óra hosszat csőben 100 °C-on melegítünk. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot híg sósavban feloldjuk és az oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal fokozatosan beállított 1, 3, 5, 7 és 9—10 pH értéken éterrel frakcionáltan extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes kivonatokat, amelyek az imidazolinbázist tartalmazzák, egyesítjük, magnéziumszulfáttal megszárítjuk, és aktívszenes kezelés után kongóvörös reakcióig tömény salétromsavat adunk hozzá. A 2-^[N-(2,6-diklórfenil)-N-krotilamino]-2-imidazolin nitrátja fehér kristályos formában válik ki. Kitermelés 4,7 g (az elméletinek 71,9 %-a). Olvadáspontja 141—143 °C. A 2. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. 2-[N-(2,3-diklórfenil)-N-krotilamino]-2-imidazolin. Kitermelés az elméletinek 35,5%-a. Az oxalát olvadáspontja 144—145 °C. 2-[N-(2-klór-4-metilfenil)-N-krotilamino]-2--imidazolin. Kitermelés az elméletinek 11,3 %-a. Az oxalát olvadáspontja 119—120 °C. 3