160639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-guanil 1-ureido-fenilacetamido- illetve -tienilacetamido-penicilánsavak előállítására
5 160639 6 letkezett 6-ammopenícillánsav következetesen egy konfigurációjú; és ilyen 6-aminopenicillánsavat alkalmazunk a találmány szerinti vegyületek jelen előállításánál. A találmány előnyös megvalósítási változata szerint R1 , R 2 és R 3 hidrogénatom, hidroxivagy amino-csoport, és a penicillin oldallánc szénatomja (melyet a 3-guanil-l-ureido-csoport támad) D konfigurációjú. Ezen az előnyös alcsoporton belül a legelőnyösebb vegyületek azok, melyekben R1 , R 2 és R 3 hidrogénatom. Az emberen fellépő bakteriális fertőzések kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket topikálisan, orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, a hagyományos antibiotikum adagolási eljárásokkal megegyező módon, 5—125 mg/kg/ /nap, előnyösen 15—50 mg/kg/nap nagyságú osztott dózisokban, pl. naponta három vagy négy alkalommal, Pseudomonas fertőzés esetén. A vegyületeket pl. 125, 250, 500, 1000 vagy 2000 mg aktív komponenst tartalmazó dózisokban adagoljuk, melyek gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy töltőanyagokat is tartalmaznak. A dózisegységek folyékony készítményekként, pl. oldatként, diszperzióként, emulzióként vagy szilárd állapotban tablettaként, kapszulaként stb. állíthatók elő. A továbbiakban szemléltető példák kapcsán ismertetjük a találmány szerinti vegyületek előállítását. Az összes példa címében az V képletű gyököt egyszerűen „APA"nkifejezéssel jelöljük. A példa a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét csak a példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket CJelsius fokokban adjuk meg. A „Skellysolve B" 60—68 °C forráspontú petroléter frakció, mely főleg n-hexánt tartalmaz. 1. példa: 6-íD-a-(3-guanil-l-ureido)-fenilacetamido]-penicillänsav (VI) előállítása N-guanil-N'-ni1rakarbamid (A) 100 ml tömény kénsav és 40 ml tömény salétromsav kevert, jéggel hűtött elegyéhez óvatosan, kis adagonként 40 perc alatt 25 g (0,3 mól) cianoguanidint (Eastman) adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1,5 órán át 0°-on tartjuk, óvatos keverés közben, majd 1000 g jégre öntjük. A csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. Szárítás nélkül a csapadékot 200 ml vízben szuszpendáljuk, és 10%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával oldatba visszük. A keletkezett oldatot szűrjük, majd a terméket az oldaton 1 órán át CO2 gázt buborékoltatva keresztül kicsapjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, termelés 38,6 g (88%), op. 250 °C felett. Analízis C2H5 N 5 0 3 -ra 5 számítva: C 16,3 H 3,43 N 47,96% mért: C 16,63 H 3,65 N 47,6 %. N-guanilszemikarbazid-dihidroklorid (B) 10 5,88 g (0,04 mól) N-guanil-N'-nitaokarbamid 31,8 ml tömény sósavas szuszpenzióját kb. 15 g jég hozzáadásával és jégfürdőn tartással lehűtik jük. A szuszpenziót 45 perc alatt 12,96 g (0,18 mól) rézforgács és kb. 300 g jég erősen kevert, jéggel hűtött keverékéhez adjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 10 pericg külső hűtés nélkül állni hagyjuk, majd leszűrjük. A 20 szűrletet 5 ml (0,05 mól) benzaldehiddel erősen rázogatjuk, és a kivált színtelen csapadékot gyorsan leszűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 3,0 g (B) benzál-származékot kapunk. Op.: 237°. 25 3,5 g bezálszármazéköt tisztítás nélkül 5 ml etanolban oldunk,majd 50 ml tömény sósavat adunk hozzá és az elegyet 1 órán át 40°-on állni hagyjuk. Az oldhatatlan kristályos terméket le-30 szűrjük, és víz-etanol elegyből átkristályosítjuk. Termelés 1,0 g (B) termék, op.: 191°. 6-[D(—)-cE-(3-guanil-l-ureido)-fenilacetamido]-35 -penicillánsav 1,0 g (5,25 mmól) 4-guaniIszemikarbazid-dihidroklorid 6 ml vizes, kevert, sós jéggel hűtött 40 oldatához 0,366 gi(5,2'5 mmól) NaN02 1,4 ml vizes oldatát adjuk. A keverést és hűtést meg 10 percig folytatjuk. Ezt az in situ előállított guanilkarbamoilezőszer oldatot ezután 2,12 g (5,25 mmól) ampieillm (D-a-ammobenzilpenicil-45 lin) 7 ml vizes, megfelelő mennyiségű trietilamninal 7,5 pH-értékre beállított kevert oldatához adjuk. Az oldatok egyesítése után a pH-értéket 7,2-re állítjuk, trietilaminnal és a keverést és hűtést 45 percig folytatjuk. A kivált 50 csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,2 g szilárd 6-[D-ioK3-guaml-l-ureidoJ-fenilaoetamidoJ-penicillánBavat kapunk. Ezt kétszer kicsapjuk 10 ml, trietilaminnal 9,5 pH-értékre állított vízben oldva, majd 42%-os 55 foszforsawal pH 5-re savanyítva (a pH 6,5 értékre történő savanyítás elegendő), így 0,425 g 6-[D-cc-(3-guanil-l-ureido)-fenilacetamido]-penicillánsav keletkezik. Op.: 198—200° (bomlás közben). 60 Analízis: Ci8 H22N 6 0 5 S • H2 0-ra számítva: C 45,95; H 5,57; N 17,86%; 65 mért: C 46,65; H 5,67; N 17,51%. 3
