160615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívglikozidok előállítására
15 160615 16 1 g helvetikozidot feloldunk oldásközvetítőként 10 ml etanolt tartalmazó 30 ml acetof enonban. 0,1 ml lOn sósav hozzáadása után a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután már nem mutatható ki benne helvetikozid. A reakció menetét vékonyrétegkromatografálással követjük. A reakció befejeztével az oldatot nátriumhidroxiddal közömbösítjük, és a reakcióterméket petroléterrel (fp. 40—80°) kicsapjuk. A csapadékot 150 g kovasavgélen faromatografáljuk. Növekvő polaritása metilénklorid-aceton elegyekkel eluálunk. Az acetofenon4ielvetükozidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra bepároljuk. Az így kapott 452 mg acetofenon-helvetikozid aceton és pefcroléter elegyéből átkristályosítva 125—134°-on olvad. Infravörös színkép: lakton-karbonilsávok 1740 és 1776 cm_1-nél, aldehid-fcirbonilsáv 1713 cm-1 -nél. 46. példa: Benzaldehid-Jhelvetiikiozid 1 g helvetikozidot 20 ml dioxánban oldunk, és hozzáadunk 5 g benzaldehidet és 0,1 ml 85-%-os foszforsavat. Az oldatot vízfürdőn legfeljebb 30°-ra melegítjük, és 3 óra hosszat állni hagyjuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatografálással követjük. Ezután káliumhidrogénkarbonáttal közömbösítünk, és a termieket hatszoros térfogatú petroléter (fp. 40—80°) lassú hozzákeverésével kicsapjuk. Ezután 150 g kovasavon kromatograf áljuk, növekvő polaritású metilénklorid-aceton eleggyel eluálva. Az amorf maradékot aceton-petroléter elegyből átkristályosítva 668 mg benzaldehid-<helvetikozidot kapunk. Olvadáspontja 202—210°. 47. példa: Injekciós készítmény előállítására a következő alkotórészeket keverjük a megadott mennyiségben: 1,2-propilénglikol 187,5 ml 10-3 mólos vizes trietanolamin-oldat 62,5 mai cildohexanon^helvetikozid 62,5 mg Ebből az oldatból 1 ml kb. 0,25 mg cMohexanon-jhelvetikozádot tartalmaz. Az oldat pH-értéke kb. 7,3. Az oldatot 1 ml-es üvegampullákba töltjük, és 110°-on való 1 órai hevítéssel sterilizáljuk. 48. példa: 10 000 drazsémag előállítására 0,25 mg ciklohexanon-helvetikozid hatóanyagtartalommal 70 mg súlyban a következő vegyületeiket használjuk: tejcukor 350,0 g kukorioakeményítő 270,0 g finoman elosztott kovasav (Aerosil) 35,0 g oldható keményítő 35,0 g 3 magnéziumsztearát 7,5 g ciklohexanon-helvetikozid 2,5 g 700,0 g 10 A hatóanyagot a kukoricakeményítő kis részével eldörzsöljük, majd kis részletekiben alapos keverés közben hozzáadjuk előbb a többi kukoricakeményítőt, majd a tejcukrot. Ezután hozzákeverjük az Aerosilt, az oldható keményítőt és 15 a magnéziumsztearátot. 0,25 mm lyukbőségű szitán való átszitálás után további 1 óra hoszszat keverőben keverjük. Ezután a tömeget brikettezzük, granuláljuk, és a granulátumokból 70 mg-os drazsémagokat sajtolunk. 20 A portalanított drazsémagokat lefedősziruppal és talkummal való előzetes lefedés után bevonjuk 40 réteg alkalmas, gyomorsavnak ellenálló, kereskedelmi forgalomban kapható mű-25 anyaggal, magnéziumsztearát hozzáadása közben, és megszárítjuk. Ezután lefedősziruppal, talkumpasztával és simítósziruppal 120 mg súlyúra drazsírozzuk, és a szokásos módon polírozzuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű szívglikozid.5 származékok előállítására — ebben a képletben R formilcsoportot vagy metilolcsoportot jelent, és Rí és R2 azonos vagy különböző lehet, és hidrogénatomot vagy telített vagy olefinszerűen telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—10 40 szénatomos alkilcsoportot vagy alkilrészlegében 1—4 szénatomos fenilalkilcsoportot, adott esetben olefinszerűen telítetlen vagy elágazó szénláncú alifás résszel, vagy olyan fenilcsaportot jelent, amely adott esetben egy, két vagy há._ rom 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy egy metiléndioxicsoporttal van szubsztituálva, vagy Rí és R2 az ezeket hordó szénatommal együtt egy adott esetben egy vagy két 1—6 szénatomos alkil- vagy cikloalkilcsoporttal szubsztituált, a gyűrűben 5—12 szénatomos cikloalifás csoportot alkot, de Rí és R2 közül csak az egyik lehet hidrogénatom, — azzal jellemezve, hogy a) a II. képletű helvetikozidot valamely III általános képletű acetállal vagy ketállal — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésű, és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — alkalmas savas kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk, és adott esetben az így kapott I általános képletű ciklikus aoetált vagy ketált — ebben a képletben R formilcsoportot jelent — alkalmas redukálászerrel a megfelelő helvetikozol-származékká redukáljuk, ahol R jelentése 65 —CH2OH csoport, vagy 8
