160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
35 160606 3« Analízis a C21H30O5 képlet alapján: Számított: C = 68,44%; H=9;85%; Talált: C= 68,08%; H = 9,92%. B. A XXVI. képletű a-oldalláncú (R7 = CH 3 ) kevésbé poláros eritro izomer a fenti módon kezelve 5% d,l-PGEi-metilésztert és azonos mennyiségben ennek 15-epimerjét eredményezi. C. A XXVI. képletű a-oldalláncú (R7 = CH S ) polárosabb treo izomer hasonlóképpen 5% d,l-PGEi-metilésztert és 5,5% kitermeléssel ennek 15-epimerjét eredményezi. D. Az előbbiekkel megegyező módon a fenti szolvolitikus reakcióiból kapott monomezilát-elegyet visszaalakítjuk bisz-meziláttá és szolvolizáljuk. Így 5% kitermeléssel d,l-PGEi-metilésztert és azonos mennyiségben ennek 15-epimerjét kapjuk. 8. példa: d,l-Prosztaglandin E 329 mg szárított mintához, amely a XXVI. képletű a-oldalláncú (R7 = H3) glikolsav polárosabb eritro és treo izomerjéből áll, hozzáadunk 20 ml metilénkloridot, 3,3 ml triklóretanolt, 1,8 ml piridint, majd 0,33 g diciklohexilkarbodiimidet. Két órai 25°-on történő keverés után az egész reakcióelegyet egy 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopra öntjük. 2 liter, fokozatosan 25—75%-os etilacetát-Skelly B eleggyel végzett eluálással 300 mg kívánt 6--exo-((!l',2'-dihiidroxiiheptil)-2a-i(6"-karboxiihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on (XXVI. képlet, a-oldallánc)-^,^-triklóretilésztert kapunk, amely kevés kristályos diciklohexilkafbamiddal szennyezett. Ennek az anyagnak egy 2 protonos szingulettje van 4,76 á-nál, a triklóretilgyök protonjainak megfelelően, egyébként pedig NMR-je a megfelelő metilészterrel (XXVI. képlet, «-oldallánc, R7=CH3) azonos. Az előbbiek szerint kapott 300 mg glifcoltriklóretilésztert 7,5 ml piridinben oldva 0°-on nitrogénatimoszférában 0,8 ml metánszulfonilkloriddal kezeljük. 0°-on való 5 perc tartózkodás után az anyagot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és összesen két órán át keverjük. Ezután jégfürdővel újból lehűtjük és 5 ml vizet adunk hozzá; 0°-on 5 percig tartó keverés után etilacetátot adunk hozzá és kétszer vízzel, kétszer 1 n sósavval, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék (348 mg) vékonyrétegikromatográfia szerint főképpen olyan anyagból áll, amely a kiindulási glikolnál kevésbé poláros. Ehhez 8 ml acetont és 2 ml vizet adunk és a kapott oldatot 5°-on 68 óra hosszat nitrogén alatt állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, az acetont vákuumban eltávolítjuk és a termékeket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk 5 és bepároljuk, a nyers termék súlya 315 mg. 50 g szüikagélen végzett kromatograf álás és 1 liter 25—100%-ban növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skelly B elegygyel, majd 5% metanolt tartalmazó metanolig -etilacetát eleggyel végzett eluálás négy csúcsot eredményez. A 9—15. írakció (818 mg) és a 17—26. frakció (117 mg) monomezüátokból áll. 15 Ezek infravörös spektruma nagyon hasonló: OH (3500 cm-1 ); C=0 i(1745 cm" 1 ); 1340, 1170, 920, 800, 720 cm"1 . A 32—40. frakció (15 mg) a vékonyrétegkromatogrammon kissé gyorsabban vándorol, 20 mint a 15-izo-PGEi-metilészter, és kétségtelenül a megfelelő triklóretilészterből áll. A 43—47. frakció (12 mg) a vékonyrétegkromatogramon kissé gyorsabban vándorol, mint a PGEi-Jnetilészter és NMR vizsgálata 2 olefines protont jelez 5,65 ő középértéknél, a triklóretilészter-csoport két protonját mutatja szingulettként 4,76 <5-nál, egyébként pedig megegyező a PGEi-triklóretilészterrel. . A fentiekben megadott azonos módon 200 mg XXVI. képletű a-oldalláncú (R 7=H) kevésbé poláros eritro-treo glikolpárból kiindulva, triklóretilészter, majd biszmezilát képzés és szolvolízis útján 8,5 mg d,l-PGEi-triklóretilésztert kapunk, amely azonos az előbbi anyaggal. 35 A 43—47. frakciót (12 mg) feloldjuk 1 ml 90%-os ecetsavban és 2 órán keresztül 25°-on kb. 100 mg cinkporral keverjük, amikor a vékonyréteg-kromatogram maradék észtert már 40 nem mutat. Etilacetátot adunk hozzá, az oldatot egy választótölcsérbe dekantáljuk és néhányszor vízzel, majd telített nátriumfclorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3 g szilikagélen kromatogrn-45 faljuk, eluálásra 50 ml 50%, 75%, illetve 100% etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skelly B elegyet és 5% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát elegyet használunk. A 7—9. frakció (6,5 mg) nagyrészt kristályos, vékonyréteg-kroma-50 togramon a PGEi-gyel azonosan vándorol, etilacetát-Skelly B elegyből végzett két átkristályosítás után 113,5—lil5°-on olvad, súlya ekkor 3,4 mg. A természetes PGEi-gyel <op. 114:— 115°) a keverék op. 109—114°. Az optikai for-55 gatóképességi diszperziós görbe optikai aktivitást 475 és 230 mp között (érz. 0,001°) nem mutat és a tömegspektrum a természetes PGEt ével azonos. Biológiai aktivitása nagyobb, mint a természetes PGEi <50%-a. Az előző kísérletből származó monomezilát frakciókat (205 mg) újra mezilezzük és szolvolizáljuk a fentiek szerint, és a d,l-PGEi-triklóretilészter frakciókat (kib. 6 mg) cinkkel és ecet-65 savval hidrolizáljuk. Ilyen módon további 2 mg IS
