160589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

160589 (II) általános képletű 2-aiminoimietil-indol-származékok vagy sóik és megfelelő oxidálószerek reakciója útján. A reakcióiban oxidálószerként ózont vagy krómsavanhidridet alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, szükség esetén azonban annál alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleteken is dolgozhatunk. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat ásványi savakkal, pl. sósavval, salétromsavval vagy foszforsawal, vagy szerves savakkal, pl. maleinsawal, fumársawal, borostyánkősawal, hangyasawal vagy ecetsavval képezett addíciós sóik formájában különíthetjük el. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában részletesen ismertetjük. 1. példa: 2,7 g 2-ami|

nometil-l-(N,N-di-etil.karbamoilmetil)-3-fenil-5-klór-indol 30 ml ecetsavval készített szuszpenziójához 15 °C-on 2,7 g krómsavanhidrid 3 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hideg vizes ammóniába öntjük. A kivált terméket széntetrakloriddal extraháljuk, és az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 145—147 °C-on olvadó 7-klór-l-(N,N-dietilkarbamoilmetil)-5-fenil-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on-t kapunk. Hozam: 1,5 g (54%). A példában közölt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 7-ilór-lH(N,N-dimetilkaiíbamoilmetil)-5-fenil--1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin~2-on, op.: 178—180 °C, hozam 50%, 7-klár-l-(N-metilkarbamoilmetil)-5-(o-fluorfenil)-l,3-diihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 212—214 °C, hozam 54%, l-(N-metilkaiibamailmetil)-5-fenil-7-(2',2',2'-trif luoretil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, op.: 259—260 °C, lj(íNnmetilkarba!moilmatil)-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzadiiazepin-2-on, op.: 212—213 °C, hozam 60% 7-klór-l-(N-etilkarbamoil!m!etil)-5-fenil-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 210—212 °C, hozam 56% 7-klór-l-(N-nnetilkarbamoi!metil)-5-fenil-l,3--jdihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2^on, op.:253—254 °C, hozam 57% , lHkarbamioilimetil-7-klár-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazapin-2^on, op.: 234—235 °C, 7-klór-l^-N~metilkarbamoiletil)-5-femH,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, op.: 189—190 °C, hozam 58%, l-j(N-dimeíilkarbam)OÍlnie!til)-7-nitro-5-fenil-l,3-> 5 -di1

hidro-2H-l ,4-ibenzodiazepm-2-on, op.: 119—121 °C, hozam 57%, l-(N-mietiIkiarbamoitaetü)-7-nit!ro-5-fenil-l,3--dihidro-2H-l,4Jbenzodiazepin-2-on, op.: 223—225 °C, hozam 61%, 10 7-klór-5-H(o-klórfenil)-l-(N-m'etilkaiibami0Íliraetil)-1,3- dihidro-2H-1,4-benzodijazepm-2-on, op.: 196—198 °C, hozam 53%, l-:(N-<nietilkarbamoilmetil)-5-fe'nil-7--trif luormetil-1 ,3-dihidro-2H-l ,4-15 -benzodiazepin-2-on, op.: 260—261 °C, hozam 54%. 20 40 2. példa: 2.7 g 2^aminometil-<N,N-diétil-karbamoilmetil)-3-fenil-5-klór-mdol-'Mdrok]oridot 30 ml ecetsavban szuszpendálunk és e szuszpenzióba keverés és hűtés közben ozonizált oxigént ve-25 zetünk 2 óra hosszat. A reakcióelegyet azután jeges vízzel hígítjuk, amimóniumMdroxid-oldattal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szá-30 rítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ily módon 1,9 g 7-klór-l-(N,N-dietil-karbamoilmetil)-5-fenil-l,3-dÍ!hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-,ont kapunk, amely aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 35 147—148 °C-an olvadó színtelen prizmás kristályokat képez. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-származékok előállítására — ahol Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidro-45 génatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R3 és R4 jelentése egymástól független hidrojgénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy halogénezett rövidszén-50 láncú alku-csoport, n jelentése 1, 2 vagy 3 — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános 55 képletű 2-aminometil-indol-származéfoot vagy sóját — ahol Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott — krómsavanhidriddel vagy ózonnal oxidáljuk. (Elsőbbség: 1968. április 16.) 60 2. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-származékok előállítására — ahol Rí és R2

jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-65 csoport, «7