160514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-hidroxi-pirazolo[3,4-d]-pirimidin előállítására
160514 midint egyszerű módon, állíthatjuk elő a „Monatshefte für Chemie" 96. kötetének 1567 oldalán (11965) leírt eljárással. Ezen eljárás szerint a 4,0-dáJhidroxi-pirimiddnt egyidejűleg reagáltatjuk foszforoxikloriddal és dimetilformamiddal, ekkor jó kitermeléssel a. 4,6-ddklár-)5-formil-pirimidin keletkezik. E lépés kiindulási anyagát, a 4,6-idihidroxi-pirimíidint könnyen előállíthatjuk maionamid és formamid reakciójával. Elvileg az is lehetséges, hogy a 4-hidroxi~ -pirazolo{3,4~d]pirimidin előállítására a 4-ttídroxi-5-fcirrnil-6J klór-pirimidinből induljunk ki és azt hidrazinnal reagáltassuk. Kísérleteink azt mutatták, hogy az ilyen irányú lépés nem ad (megfelelő eredményt. Ha megpróbáljuk a 4,6-diklór-5Hformil-pirimidint a szokásos reakciókörülmények között hidrazinnal reagáltatni, akkor egy komplikált reakcióelegy keletkezik, mely a hidrazin és a pirimidin 4- és 6-ihelyzete közötti gyűrűzáródások és helyettesítésd reakciók folyamán keletkezett anyagokat is tartalmaz. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a szóibanforgó reakciót alacsonyabb hőmérsékleten és egy tercier amin jelenlétében végezzük, akkor a reakció egyértelmű, 4,i6-diklór-5-for:nil-piridininek csak az egyik klórja reagál a hidrazinnal és a gyűrűzáródás a pirimidin^gyűrű 4--es vagy 6-os szénatomja és az 5-ös helyzetben levő formilcsoport között megy végbe. E reakció jó kitermeléssel hajtható végre. További előny az, hogy nem szükséges a reakció termékét, a 4-klór-pirazolo{3,4d]pirimidint elkülöníteni a reakcióelegyből, hanem az közvetlenül lúggal kezelhető és ekkor a 4-ihidroxi-pirazolof3,4-d]ipiriimidinlhez jutunk. Az első lépés oldószereként különböző inert oldószereket használhatunk, pl. metanolt, más primer, szekunder vagy tercier alkoholokat; acetont vagy más alacsony molekulasúlyú ketonokat; továbbá egyéb szokásos oldószereket, így metilénklöridot vagy tetrahidrof uránt. A hidrazint előnyösen hidrazinhidrát formájában alkalmazzuk, melyet egy megfelelő oldószerben feloldunk, előnyösen ugyanabban az oldószerben, amelyet a 4,6-diklór-J5-farmil-pirimidin oldásához használunk. Az első lépés megvalósításánál tercier aminként felhasználhatunk trimetilamánt, trietilamint és dimetilanilint. A tercier amin kifejezés alatt piridin-vegyületek is érthetők. Az első lépés előnyös megvalósításánál a 4,6--diklórnS-tformíl-piridinhez cseppenként adjuk hozzá a hidrazinoldatot, hogy elkerüljük helyi hidrazinfeleslegek kialakulását, A helyi hidrazinfeleslag azzal a következménnyel is járhat, hogy olyan termékek keletkeznék, melyékben a 4,6-diklór-i5-iformil-pirimidin mindkét klóratomja lereagál. A tercier amin bevitele történhet a 4,6-diklór^S-formil^pmmidinnel együtt. Lehetséges az a megoldás is, hoigy a tercier amint a hidrazinnal együtt csepegtetjük be, vagy csak később adagoljuk. Az átalakuláshoz szükséges idő —15 0|C-o,n kb. 15—60 perc. Az átalakulás (befejezése után a keveréket lassan, pl. 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. 5 A második lépés megvalósítása előtt az oldószert el kell távolítani lepárlással, adott esetben -légritkított tériben való lepárlással. Azt találtuk, hogy a 4-klór-pirazolo(3,4-d]pirimidin simán átalakul a megfelelő 4-todroxi-vegyütetté, ha tmerkapto-etanol jelenlétében dolgozunk. Ilyen esetben még az oldószer előzetes elkülönítésére sincs szükség. A második lépés megvalósításánál lúgként 2 normál nátriumhidroxidot használunk feleslegben. Lúgosítiás után a keveréket 1 óra hosszat 100 "C^on tartjük. Megsavanyításra kiválik a kívánt 4-hidroxHpirazolo(.3,4-d]piirirnidin. A termék úgy is elkülöníthető, hogy először aktív szénen adszorbeált at juk, majd a szenet eluáljuk vizes-^ammóniás metanollal és- ebből történik az izolálás. A szintézist célszerűen inert atmoszféra alatt végezzük. A találmányunk szerinti eljárásit-a következő példákban mutatjuk be. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. példa: 7,04 g (0,040 mól) 4,:6-diklór-5Hformil-pirimidint nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 1.50 ml metanolban és lehűtve —15 °'C-ra 15 perc alatt hozzáadunk 22,5 nil metanolban feloldott 2,56 ml 80%-os hidrazinhidrátot (0,040 mól). Az adagolás után lassan hozzáadunk 10 ml metanolban feloldott 5,i6 ml trietilamint (0,040 mól). A keveréket 15 percen keresztül —.15 °C-o,n tartjuk, majd 1 óra alatt -fi20 °C-ra melegítjük. A metanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml 2 normál nátriumhidroxidot (0,100 mól) adunk és a keveréket 1 óra hosszat 100 °C-on tartjuk. 4,0 g (0,030 mól) 4-hidroxi-pirazolo![3,4-d]pirimidin keletkezik. A kitermelés 74%. Imax 250 nm (n/10 HCl); olvadáspont 360 °C felett. 2. példa: Megismételjük az 1. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy a +20 °C^ra való felmelegedés után 120 ml 2 normál nátriumhidroxidot és 2,8 ml markaiptoetanalt adunk a reakcióelegylhez, melyet ezután 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet ezután lehűtjük és megsavanyítjuk. 4,5 g (0,033 mól) 4-4hidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidin keletkezik. A kitermelés az elméletinek 82>°/o~a - 4max 250 nm (n/10 HCl); olvadáspont 360 °C felett. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a 4-hidroxÍHpirazoloi[i3,4-d]pírimidin előállítására azzal jellemezve, hogy inert oldószerben, —30 és -f-ÜO °C közötti hőmérsékleten, 6fc előnyösen •—20> °C és 0 °C között, elsősorban 2
