160508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrobenzazepin-származékok előállítására
3 gyógyszerként felihasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az ar-klór-:2,3,4,; 5-tetrahidro-lH-3-benzazepinekkel való sókópzésre például a következő savakat használhatjuk: só- 5 sav, hidragénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsaiv, í/JMhidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyártkősav, fumiársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenileoetsav, mandu- 10 lasav és emlfoomsav. A kiindulási anyagként szükséges II. általános képletű dinitrileket például 4-,klár_ illetve 3-klór-o-xilolból lehet előlállítani. Ezeket az ar- 15 -klór-xilolokat önmagában véve ismert módon «,a'-dibróm-származé;koikká hrómozzuk és az utóbbiakat valamilyen alkalmas cianiddal, például kálium- vagy nátriumcianiddal reagáltatva a kívánt dinitrileket kapjuk. 20 Az új hatóanyagokat orálisan, rektálisan vagy pairenterálisan alkalmazzuk. A napi adag a szabad bázisokból vagy gyógyszerészeti szempontból elviselhető sóikból 25—200 mg felnőtt bete- 25 gek számára. Az alkalmas gyógyszeradagolási egységek, így drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—50 mg-ot tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagiból, vagy annak gyógyszerészeti szempontból elviselhető sójából. 30 A következő példa a találmány szerinti eljárás megvalósítását közelebbről megmagyarázza, anélkül, hogy a találmány terjedelmiét bármilyen értelembe véve korlátozná. A hőmérsékleti adatok Celsius-ifokakban vannak megadva. 35 Példa: 7,6 g (0,004 mól) 4-klór-o-benzoidiacetonitriit 40 (4-klár-a.a'-diiciano-xilol) feloldunk 100 ml metanolban és 2,5 g, ródi'um^alumíniumoxid katalizátorral (5% ródium tartalmú) kezdetben 30°on, a hőmérsékletnek fokozatosan 50°-ra történő növelése közben 3—4 atmoszféra .nyomású 45 hidrogénnel hidráljuk, az elméteti mennyiség (0,16 'mól) felvételéig. A katalizátor kiszűrése után a hidrálási oldatot bepároljuk. A visszamaradt nyers bázisból, .például éteres hidrogénkiorid^oldattal készített 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro- 5 -lH-3-benzazepin-hidroklorid acetonitril'ből végzett ismételt átkristályosátás után 171—173°-on oljvad. A szabad bázis 0,1 Torr nyomás alaíi 110—115° között desztillál, nD20 = 1,5765. Analóg módon kapjuk a i6-klór-i2,3,4.5-tetrahidro-lH-3-benzazepánnhidirokloridot, amelynek olvadáspontja aibszolút etanolból végzett ismételt átkristályosítás után '214—215°. A szabad bázis forráspontja 75—85°/O,0ö Torr, nD2n --= = 1,5779. fin A kiindulási anyagként szükséges dinitrileket a következőképpen állítjuk elő: a) 492 g (3,5 mól) 4-klór-o-xilolt bemerülő lámpával 150—160°-ra hevítünk. Keverés közben ezen a hőmérsékleten 1160 g (7,2 mól) bró- e? 4 mot csepegtetünk hozzá 2 óira leforgása alatt, és az elegyet további 16 órán keresztül 150—160° hőmérsékleten (bemerülő lámpa) keverjük. Lehűlés után az oldott hidrogén'bromidot vízsugárszivattyú-vákuuimimal elszívatjuk és a sötétbarna színű folyadékot egy 20 cm hosszú Vigreux-kolonnán át vákuumban desztilláljuk, amikoris a,a'-idibróm-4-klóir-o-xilolt kapunk, 171—17i9°/114 Torr forrásponttal. b) 299 g (1 mól) a,a'-dibróim^4-klór-o-xilolt 10O0 iml etanolban keverés közben 3—4°-ra leli ütünk és ezen a hőmérsékleten 5 óra alatt hozzácsepegtetünk 250 g (2,1 mól) káliumcianidot 1000 ml vízben oldva. A reákcióelegy zavarossá és gyengén barna színűvé válik és a becsepegtetés vége felé nyálkás fehér csapadékot'figyelhetünk meg. A reakeióelegyet ezután még 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a sötétbarna színű oldatot elválasztjuk az edény fenekén levő sötétbarna rögöktől és az oldatot rotációs bepárlőban i60°-o,n vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etilacetátban oldjuk. A reakcióedényben halálható fent említett rögöket 600 ml etilaieetátban oldjuk, a két oldatot egyesítjük, nátiriuimszulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlőban 40°-on vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt gyantát 100 ml etanollal feliszapoljiuk, a nyers 44dór-o-benzoldiacetonitril oldhatatlan kristályait leszívatjuk és etanollal utánamossuk. Tisztítás céljából a nyers terméket előbb 900 ml etanolból hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk, majd a kapott kristályokat 250 ml etanolban forrón oldjuk és 1 g aktív szénnel (végzett -színtelenítés után keverés, közben kristályosítjuk, amikori.? 4-klór-o-benzodiacetonitrilt kapunk 127—129° olvadásponttal. Az a) ponttal analóg módon kapjuk az a,a-dibróm-3-klór-o-xilolt és abból a b) ponttal analóg módon a 3-iklor--o->benzodiacetonitriIt. A példában előforduló közbeeső- és végtermékek kiinduló és kapott mennyiségeit a következő táblázatban foglaltuk össze. Kiinduló Kitermelés Vegyület menny. r g és mól %-ban 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidroklorid 0,04 ,2,62 30 6-klór-2,3; 4,5-tetrahidro-tlH-3-benza- ,, ••. zepin-hidroklorid 0,04 2,45 28 a a'-dibróm-4-klór_ :; ; -o-xilol . 3,5 440,00 42 4-klór-o-benziodiaoe-tonitril (nyers) 1,0 66,2 35,6 4-klór-o-benzodiaceto_ ,. , nitril (tiszta) 1,0 29,1 16,4 2
