160498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-4,5-azimido-benzamidok előállítására

160496 10 amidot kapunk; op.: 207 "C. 8 g így kapott terméket az 1. példa C) lépésében leírt módon redukálunk. 7 g N^N'nmetilpiperaziriilHetil)-i2--metaxii-4,5-diaminoMbemzamidot kapunk; op.: 154 °C. 1,5 g, fenti módon előállított cuamino-vegyületet az 1. példa D) lépésében Mrt körülmények között nátriumnitrittel reagáltatunk. 900 mg (64,2]%) N-(N'-anetilpiperazinil-eti:l)-2-metoxi-4,5--azimido-benzamidot kapunk; op.: 243 "C. 8. példa: N-{Morfoliniopropil)-2-etoxi-4,5^azimido-benzamid hidroklorid 9. példa: N-Hperazinowetil-2-mietoxi^,5-íűiirnido-benzamid 40 g 2-metoxi-4^ac^amtoo-5-nitro-benzoesav-metilésztert {az 1. példa A) lépésében kapott 10 15 4 literes lombikba 237 g 2^etoxi-4-nacetainino-benzöesav-metilésztert, 1050 ml ecetsavat és 337 g ecetsavanhidridet mérünk be, majd az elegyhez az 1. példa A) lépésében megadott 20 módon 106 g salétromsavat adunk. 180 g {63,8%) 2-etoxi-4-aeetaminoJ

5-nitro-benzoesav-metilésztert kapunk, op.: 82 °C. 68 g így kapott észter 250 ml glikollal készített oldatához 108 g morfolimo-propüamint adunk, és az ele- 25 gyet az 1. példa B) lépésében leírt módon kezeljük. 48 g (56,6%) N-<morfofeopropil)-2-etoxi-4-amino-5-niitro-benzamidot kapunk; op.: 158 °C. 35 g fenti módon kapott N-(morfolmopropil)-2-«toxi-4-amino-5-nitro-benzamid, 300 ml víz és 38 g ón elegyéhez 166 ml tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet az 1. példa C) lépésében leírt módon kezeljük. 22 g olajos N-(morfo]inopropü)-2-etoxi-4,5-diarnino-be!nzaimidot kapunk. 10 g így kapott termékhez 53 ml vizet és 2,5 ml sósavoldatot adunk, és az N-{morfolinopropil)-2-etoxi-4,5-diamino-ibenzamid-hidro'klorid oldatához 0 °IC-on 1,72 g nátriumnitrit 2,5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet az 1. példa D) lépésében leírt módon kezeljük. 5,5 g (59%) N-(m.orfolinopix3pil)-2-«toxi-4,5nazimido-'benzainid-hidiroMoridot kapunk; op.: 211 °Ü. 30 35 40 tennék) az 1. példa B) lépésében leírt módon 258 g piperaánoKetilamin tolúolos oldatával reagáltatunk, majd az elgeyet vízzel kezeljük. 4,8 g N-piperazmoetü-2-m^oxi-4-amino-5-nit3»-benzamidot kapunk; op.; 184 °G. A kapott vegyület nitro-csoportját az 1. példa C) lépésében megadott módon (azaz sósav és ón elegyével) amiino-icsoportté redukáljuk. 4,3 g, 260 °C-on bomlás közben olvadó N-piperazinoetil-2--metoxi-4,5-diamino-benzamidot kapunk. 3 g így kapott N-piperazinoetü-2-metoxi-4,5--diamincHbenzamidot az 1. példa D) lépésében leírt módon sósav jelenlétében nátriumnitrittel reagáltatunk. A nátriumnitrit beadagolása alatt az elegyet 0 °C-ra hűtjük. 0,8 g N-piperiazinoetU^2-meitoxi-4,5-azimido-berizamid^hidiroklöridot kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után 204 °C^on olvad bomlás közben. 10. példa: N-{Hperidinoetil)-2-metoxi-4,5-azimido-benzamid hidroklorid 1 literes lombikba 53 g N-piperidinoetil-2--metoxi-4,5-diamino-benzamid-dihidro!kloridot, 288 ml vizet és 14 ml sósavoldatot (df=l,18) mérünk be. Az elegyet 45 °C-r!a melegítjük, és a képződött oldatot 0 q

C-ra hűtjük. Az oldathoz 0 °C-on 10 g nátriumniltrit 15 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakdáelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 18 °C-ra hagyjuk melegedni. A vizet vákuumban lepároljuk, és a maradékot 200 ml forrásban levő abszoMt alkohollal elegyítjük. A nátriumikloridot kiszűrjük, és a szűrletből lepároljuk az alkoholt Ä kivált kristályos terméket eltávolítjuk a lombikból, alkohollal mossuk és szárítjuk. 34 g N-(piperidmoetü)-2-mietoxi-4,5-azilmidWbenzamict-hidrokloridot kapunk; op.: 208 °C. A találmány szerint előállított vegyületek toxicitását és antiemetikus aktivitását f arma>kológiai és klinikai kísérletekkel határoztuk 45 meg-50 A vegyületek akut toxicitását egéren mértük. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek toxicitása a terápiás felhasználás szempontjából megengedhető. Az alábbi táblázatban példaként néhány vegyület toxicitását adjuk inog. Vegyület LD50 mg/kg (bázisra vonatkoztatva) orális i. v. i. p. s. c. N-{dietilaminoetil)--2-metoxi-4,5--azimidobenzamid N^( l-etü-^-pirrolidilimetil)-2-metoxi-4,5-•Hazimidobenzamid Jöbbraforgató N-{l-etil-2-pirriolidilimetil)-2--metoxi-4,5-ázimido:

benzamid Balraforgató N-(l-etil-2-pirrolidilim!etil)-2--metoxi-4,5-azimidabenzainid 1500 (30%-os elhullás) 143—146 387—400 600—576 1517 69 214—216 330—321 84— 85 248 339 83— 84 207 243