160455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin származékok előállítására
r 160455 23 24 Elemzési adatok: a C24H31N 3 03• HCl• V2H2O képlet alapján számított értékek: C 63,35%, H 7,31%, N '9J24%, Cl 7,70%; talált értékek: C 63,11%, H 7,49%, N 9,28%, N 7,98%, A hidiroMoridtoól ammóniával felszabadított és düzopropáléteriből átkristályosított bázis 86 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C24H31N3O3 (képlet alapján számított értékeik: C 70,39%, H 7,63%, N 10,26%; talált értőnek: C 70,22%, H 7,59%, N 10,35%. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek határozott depresszív hatással vannak a központi idegrendszerre. Ez a hatás az „aktivográfia" néven jól ismert módszerrel mutatható ki: egy 6 egérből álló csoportnak a vizsgálandó vegyületet adtuk be, egy további 6 egérből (álló csoportot pedig csupán a hatóanyag feloldására alkalmazott oldószer ugyanolyan mennyiségével kezeltünk. Fél 10 óra múlva az állatokat külön-külön oly ketrecekibe helyeztük, amelyek az állatok elmozdulásának gyakoriságát számláló berendezéssel voltak felszerelve. 5 perces tartózkodási idő után az elmozdulások számolását 15 percig folytattuk. Meghatároztuk azt az adagot, amely az állatok motüitésát az ellenőrző csoport állataihoz képest 50%7-kal csökkenti ifEDso-érték). A jelen leírás különböző példái alapján előállított különböző termiékeiket résziben iratraperitonális <i.p.), részben orális (p.o.) úton adtuk (be az állatoknak. A kísérletek eredményeit az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. A táblázat adataiból lát-15 ható, hogy a találmány szerinti előállított új vegyületek legnagyobb részt igen erős központi depresszív aktivitást mutatnak. Meghatároztuk és megadtuk a táblázatban a vegyületek ED50/ /UD50 hányadosát is, amely különösen kedvező .azoknál a vegyületeknél, amelyek (I) általános képletében n—3, elsősorban pedig a 15—29. pékiák szerint előállított vegyületeknél, amelyek esetéhen a motilitási próba során mutatott nagyfokú aktivitás főként a vegyületek neuroleptifcus hatásával magyarázható (a neuroleptikus hajtást a későbbiekben ismertetendő külön kísérletekben vizsgáltuk). 20 25 I. táblázat Az alábbi ED50 példa szerinti Toxikusság LD50 mg/Ikg Motüitás EÜ50 mg/kg példa szerinti Toxikusság LD50 mg/Ikg Motüitás EÜ50 mg/kg LD50 vegyület i.p. p.o. i.p. p.o. i.p. p.o. 1. 360 800 70 0,1 3. 180 220 40 0,2 4. 850 950 íao 0,2 7. 425 950 85 0,2 9. 160 700 30 0,2 11. 400 >1500 80 0,2 12. 625 10O0 2 0,00-3 15. 475 >150í0 5 0,01 17. 850 700 4 0,004 18. 108 35.0 1—ß 5—10 0,009-^0,02 0,01—0,02 19. 360 1000 5 0,01 20. 160 520 2 5 0,01 0,01 21. 105 229 2 9 0,01 0,04 22. 120 300 5 20 0,04 0,06 23. 117 500 10 >20 0,08 34. 200 400 2 5 0,01 0,01 25. 200 330 7 5—10 0,03 0,01—0,08 26. 190 350 1 0,05 27. 72,5 135 1 1—2 0,01 0,07—0,01 28. 500 1 0,002 29. 87 180 1—2 2 0,01-^0,02 0,01 A vegyületek neuroleptíkus hatásának vizs- 80 Egy tíz egérből álló csoport mindegyik tagjágálatát az ilyen szempontból kiemelkedően jó hatású vegyületekkel, az alábbi kísérleti módszerekkel végeztük: a) Az amfetamin toxikus hatása elleni antagonizmus vizsgálata: 65 nak a vizsgálandó vegyület azonos adagját adtuk toe intraperitoneáMs úton, majd 30 perc múlva mindegyik állatnak az amfetamin minimális letalis adagját adtuk 'be ugyancsak injekcióban. Az állatok mortalitását 24 óra múlva Í2
