160432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 3-karbamoil-1-tia-izokromán,1,1-dioxid-származékok és azok savaddiciós sóinak előállítására

160432 viselhető szerves és szervetlén savakkal képzett savaddíciós sóik formájában is alkalmazhatjuk. Ilyen savakra példaként az alábbiakat említhetjük meg: halogénlhidrogénsavak, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, düklórecetsav, pro- 5 pionsav, benzilsav, szalicilsav, oxálsav, malonsav, adipinsav, maleinsiav, fumársav, borkősav, citromsav, vagy aszkorbinsav. Ilyen szerkezetű karbonsavamidokat az irodalom az eddigiekben nem ismertetett. Csupán a 2-i(

!j#-<hidroxiaäkil)- 10 -benzolsaulif onsav á-szulton gyűrűrendszer egyes vegyületeit állították elő O-metil-eugenol, illetve O-aeetil-eugeno'l tömény kénsavval történő kezelésével. [G. R. Clemo és J. H. Tumbull; J. Chem. Soc. (London) 1124—1127. (1947).] 15 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az állatkísérletek szerint sokoldalú ifarmakodinamikai hatással rendelkeznek. A vegyületek már a DL50

1/20 részében szedatív 20 •hatást fejtenek ki a különböző állatfajokra és a motorikus koordinációt is befolyásolják. Patkányon és egéren kimutattuk, hogy a vegyületek katalleptikus és erős izomrelaxáns hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással 25 előállított anyagok a hot-plate teszt szerint fájdalomcsillapító hatásúak. Ezt a hatást igazolja az is, hogy segítségükkel csökkenteni lehet az intraperitanteális 1%HOS ecetsav-injekcióval kiváltott „vegetatív fájdalmat" is. Jellemző a ve- 30 gyületekre a reseipin által kiváltott központi idegrendszeri reakciók, így a hipotermia antagonizálása és az alkohoflnarkózis potenciálása. A termékek ezzel szemben szinergetikusan befolyásolják az Amphetamin hatását. 35 Az említett hatások alapján a találmány szerinti vegyületeket központi idegrendsaeri gyógyszerekként alkalmazhaítjuk. A találmány tárgyát képező eljárás szerint 40 az {I) általános képletű új N-szubsztituált B•*arbamoil-il-tia-izQkrománHl,l-dioxid származékokat úgy áMfehatjuk elő, hogy a {II) általános képletű vegyületeket (III) ütalánes képletű aminokkal vagy e vegyületek savaddíciós sói- 45 val reagáltatjuk. A (II) általános képletben R(, R2 és R3 jelentése megegyezik a £ewt megadottal, Rio halogénatomot, így klórt, brómot vagy alkoxicsoportoi jelent. A (III) általános képletben R4 és Rs jelentése egyezik a fent meg- 50 adottakkal. A kapott (I) általános képletű vegyületeket — amennyiben R4 vagy R5 (IV) általános képleitű bázásos csoportot jelent, vagy R/, és R5 együttesen bázásos «csoportot tartalmazó gyűrűrendszert alkotnak — adott -esevübea fizio- §5 lógiásan elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóikká alakíühatjistk. Ilyen savakra az alábbi pékiákat emjfítjük meg: halogéahidrogénsavak, kérasav, salétroraisav, foszforsav, ecetsav, diklápacetsav, propiomsav, benzdl- $Q sav, szaM'CÜteav, oxálsav, maionsav, adipinsav, maleinsav, ftunwsav, bánkősav, cáteoinsav, aszkorbinsav. A (III) általános képletű anumofcna az alábbi példákat ©mlíftlhetjük meg: metáJanaiim, etilamin, «5 izopropilamin, dimetilamin, dietálamin, etanolamin, dfetanolamán, piperidin, moftfoMn, /Menil-etilamin, '/?-j(!3,4-dim!etoxi-íenil)-etilamin, a-p-Iklórfenil-jpropilamin, N-metil-piperazin, N-/J-Aidroxietilipiperazm, 3-ddnTetUamino-il-aminopropán, 3-dietilamino-^aíninopropán, 3-piperidino-1-aminopropán, 3-morfo]inó-(l-aminopropán, 4-dimetilamino-i2^ajninobután, 4-dimetilamáno-2-amino^3-metilbutan, 4-dknetílamino-2--amino-4-metilpentán, 4-morfoüno-2-amino-4--metilpentán. A (II) általános képletű 3^balogénfcar>bonil-l-tia-izokramán-1 ,l-<dioxid^szárm,a2Sékokat célszerűen Mdrogénnalogenid^akeeptorok jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű .aminokkal vagy savaddíciós sóikkal HidrogénJhalogenid-akceptorokra példaként a reakcióiba bevitt aminoklat, tercier aminokat, alkálikarbonátokat vagy alkáuhidroxidoikat említhetjük meg. A reakciót szerves oldószerekben, így aromás szénhidrogénekben, például benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénekben, például tóklóretilénben vagy rövidszénláncú alkoholokban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban szobahőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján valósíthatjuk meg. A reakeióelegyet különbözőképpen dolgozhatjuk fel. A vízzel nem elegyedő hideg reakcióelegyböl — adott esetben váz hozzáadásával — vagy a kivált karbonsavam/idot választjuk el, vagy — megfelelő oldékonyság esetén — az elegyet alkalmas oldószerekkel extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ha hidrogénhalogenid-akceptorokként olyan amindkat alkalmazunk, amelyek sói az alkalmazott oldószerekben nehezen oldhatóak^ akkor a reakció befejeződése után a kivált aminsót leszívatással elkülönítjük, a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk s a nyers karbonsavamidot elkülönítjük. Vizes-alkoholos reakcióelegyből a nyers 'karbonsavamádot leszívatással különíthetjük el. A (II) általános képletű S-karbalkoxi-l-tia-izokromán-l,íl dioxid-származékokat a közömbös s,zerves oldószerek — így benzol vagy triklóretilén — jelenlétében nagyobb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrashőmérsékletén reagáltatjuk a (III) általános képletű aminokkaL A reakció 'befejeződése után a reakeióelegyet leszívatjuk, s a kapott tiszta oldatot vákuumban bepárolva a nyers amidot elkiHönítjüfls. A fenti két eljárás szerint előállított nyersiermékeit könnyen .jneglásztítlhatjwk alkalmas szerves oldószerből, például alkoholból, izopropanoliból vagy benzolból történő áíkristályosítássa'L A kapott (I) általános képtefcű vegyületeket, amennyiben fcázikus esoporittal rendelkeznek, ifiziológdásaia -elviselhető szervetlen, vagy szerves sav ekvimoláris mennyiségével va^y feleslegével reagáltatva önmagában ismert módszerrel a megielel© addíciós sóikká alakítihatjuk. Fizi-