160411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,9,21-trihalogén-pregnánok előállítására
160411 4 tartományban jelentősen magasabb hatékonysággal rendelkeznek. Ezen túlmenően azzal is kitűnnek, hogy hatásuk hamarabb jelentkezik, és hatásmaximumukat is hamarább érik el. A b) 6ict-fluor^9ia,21-diklór-ll^-hidr- 0,01 axi-.16a-jmetil-^l,4-pregnadién- 0,001 -3,20-dion 0,0001 A találmány szerinti vegyületek — a galenuszi gyógyszerészetben szokásos hordozó- és hígítóanyagokkal kombinálva jól használhatók az alábbi betegségek kezelésére: a) lokálisan: kontakt derrnatitisz, a legkülönbözőbb ekcémák, neurodermatitisz, eritrodermia, égések, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus,' psoriasis, liehen ruber planus verrucosus; b) orálisan: akut és krónikus poliartritisz, neurodermitisz, asthma bronchiale, szénaláz stb. 1. példa: 5,5 g 6a-fluor^21-klór-li6a-metü%l,4;9(ll)-pregnatríén-i3,20-diont (op. 208—20i9 °C) oldunk 100 ml tetrahidrofuránbah, hozzáadunk 5,5 g NUilálmány szerinti vegyületek nem idéznek elő nátrkircv-retenciót. Enyhe diuretikus hatással rendelkeznek. 12 47 89 100 11 • V-44 "•:. 72 10Q 0 29 48 ß8 100 -klór-szukciinimidet és 44 ml In perklórsavat, majd a reakcióelegyet két és fél órán át 35 °C-on keverjük és ezt követően jeges vízbe öntjük. A kivált anyagot leszívatjuk, semlegesre mossuk és szárítjuk. Az így kapott 6a^fluor-9a,-21-diklór-lliy5!-<hidroxi-li6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diant aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk; qp.: 233—235 °C; kitermelés: az elméleti érték 90%-a; UV: «2 38 = 15 800. 2. példa: 7 g ßaHfluor^l-iklorJlßa-metil-l^yaillJ-pregnatrién^3,20tdioint oldunk 150 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 10,5 g N-ibróm-szukcinimidet és 65 ml 1 n per klórsavat, és 15 percen át 35 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük, mátriumszulfitot adunk hozzá és 30 percen át tovább keverjük. A kivált anyagot leszívatjuk, semlegesre mossuk és megszárítjuk. Aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 6,9 g 6a-.fluor-21-klór-9a-bróm-l l[/^hidroxi-il6a-metiM ,4-ipregnadién-3,20-diont kapunk, 2,18 °C olvadásponttal (bomlás). UV: «24í = 14 500. 3. példa: 8,6 g 6aHfluior-21-klór-9a-brám-ll:jiJ-hidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién"-3,2ű-diont visszafolyató hűtő alatt 45 percen át forralunk 1Í6 g káliumacetáttal 160 ml etanolban és 40 ml tetrahidrofuránihan. A reakcióelegyet jeges vízbe keverjük, majd a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az elkülönített nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és aceton elegyével végzett eluálás útján 6a-fluor-2il-klór-9,llJ/ ff-epoxi-li6a-fmietilH9^Hpregna-l,4-dién^3,!20»diont kapunk: op. 130—139,5 °C (izoproprléter); UV: £2 48 = ÍSSOO. 15 ml dimetilformamidot —15 s 'C-ra hűtünk és 15 ml fluorhidrogént adunk hozzá beverés ábláz 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Táblázat TT ,, Dózis Megfigyelési idő órában Hatóanyag 0/^ ban í 2 3 4 5 \ 6 a) 6a-fluor-ll//,21-<dihidroxi-16a- 0,01 -metil-1,4-pregnadién-3,20-dion 0,001 0 25 40 50 100 0 20 55 75 100 0 ....15:, • 35 -50 0,0001 0 15 35 50 90 100 A 6,9;21-trihalogén-szteroidok előállításához 35 használt II általános képletű kiindulási vegyületek szintén újak. Előállíthatók például az isimert 6a-fluor^21-iacetoxHí6a-metil^l,4,9j(ll)-pregnatrién^3,:2i0-dionból, önmagában ismert módon: a 21-aciloxi-csaport élszaippanosításával 40 pl. metanol/és metilénkloirid elegyében káliumhidroxiddal 0—5 °C-on, a 21-álkohol (op. 190—102 °C) kialakulása mellett, majd a szabaddá vált 2lHhidroxilJcsoport szulf©kloridokkal végzett újbóli észterezésével, pl. metánszul- 45 fokloriddal piridiniben 0—5 °C-on először a 6a-fluor-21-meziloxinl6a-im!etil-l,4,0(ll)-ipregnatrién-3,20-diont kapjuk (op. 149-450 °C). A 21--meziloxi-csoportot pl. dimetilforaiamidban, előnyösen magas hőmérsékleten végül kicserél- 50 jük a kívánt halogénatomra; pl. káliumhidrogénfluoriddal a megfelelő 21-jfluor-vegyületeí, míg litiumkloiriddal a megfelelő 2l-klór-vegyületet kapjuk. A 21-klór-vegyület azonban előállítható a i21^alkdholból (op. 190—192 °C) is, 55 tionilkloriddal piridinben végzett kezelés útján. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1
