160406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolilalkánsav- gliceril-észterek előállítására
160406 11 12 oxi-2,4^imetil-4-p-klórbenzoil-3-indolil)-aGetát, a^gliceril-(5-metoxi-6-metil-l-rj-klórbenzoil-3-indolil)-acetát, a-gliceriH2-metil-l^p-klórteenzoil-5-trifluormetil-3-indolil)-acetát, et-gliceril-(l-p-felórbenzoil-2,5-dimetil-3-indolil)-acetát, a-gliceril-(l-p-klórbenzoil-2-metil-3-indolil)-acetát, «-glicern^(Í-p^klórben2oil^2,,4-dimetilJ 5-trifluormetil-3-indolil)-acetat, a-glioerilj(4-klór-5--metoxi-l-p-klórbenzoil-2-metil-3-indolilj-acetát, a-glioeril^(l-p-klórbenzoil-5Mmetoxi-3-indolil)-acetát, a-glicerII—(4,5-dimétoxi-2-metil-l-.p-klórbenzoil-3-indolil)jacetát, illetve a-gliceril-(5-metoxi-2-metil-6-nitro-l-p-iklorbenzoil-3-indolil)-acetát. 2. példa: a-Glicerilj (l-p-klórbenzoil-5-metoxi-2-metil-3-indolil)-acetát A) /?,j;-Izopropilidéndioxipropil-(l-p-klórbenzoil-5-metoxi-2-metdl-3-indolil)-acetát 1,0 g a-.(l-p-klórbenzoil-5-imetoxi-2-metil-3--indolil)-ecetsavna!k 3 ml vízmentes piridinnel készült hideg oldatahoz rázás közben hozzáadunk 600 mg diciklohexilkarbodiimidet, és a kapott hideg oldaithoz hozzáadunk 740 mg 2,2--dimetil-4-hidroximetil-l,3-dioxolánt, majd a kapott reakciókeveréket 0—4°-on 16 óra hoszszat keverjük. Ezután a keveréket 15 ml éterrel hígítjuk, a színtelen diciklöhexilkarbamidot szűréssel elválasztjuk, és az éteres szűredéket 5%-os ecetsavval, majd vízzel, majd híg nátriumhídrogéhkarbonátoldattal, végül vízzel mossuk. Az oldatot szárazra párolva /?,y-izopropilidéhdioxipropiHlHp-lklóiibenzoil-5-metöxi-2-me|til-3-indolil)-acetátot kapunk sűrű sárga olaj alakjában. B) a-GliceriHl-p-klórbenzoil-5^metoxi-2-metil-3-indolil)-acetát 1,2 g /?,"/-izopropilidéndioxipropil-(l-p-klórbenzoil-5-metoxi-2-metil-3-indolil)-acetátnak 10 ml 75%,-os ecetsavval készült oldatát vízfürdőn fél óra hosszat melegítjük. A kapott sárga oldatot jeges vízre öntjük, a keveréket éterrel extraháljuk, az éteres réteget vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldaítal, és ismét vízzel mossuk, megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítva a-gliceril-(l-p-klórbenzoil-5-metoxi-2-metil-3--indolil)-acetátot kapunk. Hasonlóképpen az (l-.p-klórbenzoil-5-metoxi-2^metil-3-indolil)-ecet9avat, e példa A) lépésének kiindulási anyagát egyenértékű mennyiségű (l-p-metütiobenzoil-2-metil-5-dimetilamino-3-indolil)-eaétsawal, a-(l-p-<metilitiobenzoil-5--^netoxi-2-metil-3-indolil)^propionsawal, <z-(l-p-klórbenzoil-2-metil-5-dimetilamino-3-indolil)-propionsawal vagy (l^p-klorbenzoil-2-metil-5--dimetilamino-3-indolil)-ecetsavval helyettesítve és a példa A) és B) lépése szerint eljárva a megfelelő /?,y-izopropilidéndioxipropilésztereken át a következő vegyületekhez jutunk: a-gliceril-(l-p-metiltiobenzoil-2-métil-5-dÍ!metila!tmno-3--indolil)-aoetát, a-gliceril-a-(l-p-metilitiöbenzoil-5-metoxi-2-metil-3-indolil)-ípropionát, a-gliceril--a-(l-j p-klórbenzoil-2HmetiP5-dimetilamino-3--indolil)-propionát vagy a-gliceril-(l-r>-klórbenzoil-2-metil-5-dimetilamino-3-indolil)-acetást. 3. példa: Yi-Gliceril-<(l-p-klórbenzoil-5-«ietoxi-2-metil-3-indolil)-acetát 0,173 mól /?,}'-izopropilidéndioxipropil-(l-p-klórbenzoil-5-metoxi-2Hmetil-3-indolinil)-acétátnalk 600 ml száraz metilénlkloriddal készült oldatát 24 óra hosszat 120 g mangándioxiddal keverjük. Ezután a reaíkciókeveréket leszűrjük, és a szűredéket bepárolva /^y-izopropilidéndioxipropil-(l-p~klórbenzoil-5Hmetoxi-2-metil-3-indolil)-acetátot kapunk. Egt az 1. példa D) lépése szerint az et-glieerilészterré hidrolizálhatjuk. A 3. példa kiindulási anyaga 5-raetoxi-2-metil-3-indolinileeetsavból készíthető az 1. példa A), B) és C) lépése szerint. 4. példa: a-Gliceril-a-(l-p-iklórbenzoil-5-metoxi-2-imetil-3-indolinil)-propionát 40 ml etanolban oldott 2,22 g 2-fenil-l,3-dioxolán-4-il-metil-a-j (l-p-klórbenzoil-5-!metoxi-2--metil-3-indolinil)-propionátot 1 g palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten és 1,5 g att nyomáson hidrogénezünk 2 mól hidrogén elnyeléséig. A kaitalizátort kiszűrjük, és a szűredéket bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és vizet adunk hozzá, mire kristályos a-gliceril-o-(l-p-klórbenzoil-5jmetoxi-2-metil-3--indilinil)-propionát válilk ki. A kiindulási anyagként használt 2-fenil-1.3--dioxolán-4-il-imetil-a-(l-p-klórbenzoil-5-metoxi-2-metil-3-indolinil)-propionátcianometil-a-(l-klórbenzoil-5-metoxi-2-metü-3-mdolinil)-propionátnak 2-fenil-l ,3-dioxolán-4-il-metanollal való áíészterezésével állítható elő. a-Gliceril-{l-p-klórbenzoil-5-imetoxi-2-metil-3^ -indolmil)-acetát a 4. példa szerint készíthető ciánom e'til-(l-p-klórbenuzoü-!5-metoxi^2-metil~3--indolinil)^acetátból. 5. példa: o-Glioeril-a^(l-pHklórbenzoil-5-metoxi-2-metil-3-indolinil)^propionát 2,22 g /?,y-izopropilidéndioxipropil-a-(l-<p-klórbenzoil-5^metoxi-2-metil-3-indolinil)^propionáltot metilénkloridban oldunlk, és —80-°on aceton-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
