160402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta-piperidinobutirofenon-származékok előállítására
160402 10 3. lépés: 2,i0 g 2-metü-3H(7^piperid:ino-ppopil)-indol 40 ml ecetsavval készített oldatába 16—20 °C^on 3-^4% ózont tartalmazó oxigént vezetünk addig, amig az oldat halványsárgára színeződik (a reakció körülbelül 35 percet vesz igénybe). A reaikcióelegyet 10í%-os vizes nátriumhidroxid^oldattal meglúgosítjuk, majd etüaoetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk és bepároljuk, majd az olajos maradékot éter-petxoléter elegyből kristályosítjuk. 45—48 °C-on olvadó y-piperidino-2-acetamino^butirofenont kapunk. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket : 10 16 20 yn(4-fenilpipeiridino)H2^aoetaimino-Hbutirofenion hidraklorid, op.: 240 °C (bomlás), y^(4-íenil^piperidino)-l2nacetaanino^5-<fluor-butirofenon, op.: 130—í!31 °C, és hidrokloridja, op.: 248 °C (bomlás), 7-j(4-<hidiroxi-4-(fenU-piperidino)-2^acetamino-5- 25 -fluor-nbutirofenoin, op.: H20—1;24 °C. 4. lépés: 30 3,5 g y-(4-piperidino)-2-acetaniino-butirofenon-ihidroklorid és 6 ml tömény sósavoldat 70 ml etanollal készített oldatát 3 órán át viaszafolyatás köziben forraljuk. A reakcióelegyet le- 35 hűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 50%-os vizet nátriumíhidroxid^oldattal meglúgosítjuk. A kivált olajos terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etüaoetátos oldatot vízzel mossuk, bepároljuk, és a maradékot vizes etanolból átkristá- 46 lyosítjuk. 92—9i3 °C-on olvadó y-<4-piperidino)o-aminonbutirofenanít kapunk. 5. lépés: 45 3,6 g y-piperidino-2-aminoHbutirafenon' 35 ml 2 n sósavoldattal készített oldatához hűtés és keverés közben, 0 °C alatti hőmérsékleten 1,1 g nátriuminitrit S ml vízzel készített oldatát cse- 50 pegtetjüik. A kapott diazoniums ó-oldatot erélyes keverés közben 1,5 g kuproklorid 5 ml tömény sósavoldattal készített, hideg szuszpenziójáboz adjuk. Az elegyet 30 percig jéghűtés közben keverjük, majd 2 órán át szobahjőmérsékleten és 55 1 órán át 55—60 °C^on folytatjuk a keverést. Az elegyet lehűtjük, ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített vizes nátóumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szá- go rítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk és vízmentes sósavval kezeljük. A kapott termiéket etanolból átkristályosítjuk. 166—167 °C-on olvadó, .kristályos y-piperidino-2nklórwbutírofenon^hidrokloridot kapunk. es Hasonló módon állítjuk elő a y-(4-ifenil-piperidino)-2-klór-toutirofenon-(hidroikloridot, op.: 182—184 °C. 2. példa: 1. lépés: 15,0 g ^-(2-metü-3-iindolil)-pnopio:nsav és 7,5 g trietilamin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, —5 °C alatti hőmérsékleten 8,0 g etil-klórformiátot csepegtetünk. Az elegyet 15 percig—5 ^C-on keverjük, majd 6,3 g piperidino 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A beadagolás után az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 142^-442,5 °C-on olvadó l-^-{2-metü-3--indolii)-propionU-piperidint kapunk. 2. lépés: Az 1. példa 2i lépésében leirt eljárással 2-metil-3-(y-piperidino-propil)-indolt állítunk elő, op.: 140,5—141 °C. 3. lépés: 1,1 g 2-metil^3-y-piperidino-propil)-indol 10 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben, 16 °C alatti hőmérsékleten 1,0 g krómsavanhidrid 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán iát szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ml vízbe öntjük, 10%-os vizes nátriumhidiroxid-oldattal meglúgosítjuik, 50 ml klonotfiorminal elegyítjük és szűrjük. A szűrletet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot telített vizes nátriumklorid^oldattal mossuk, vízmentes niátriumszulfiát fölött szárítjuk és bepároltjuk. Kristályos y-piperidino^-aoetamino-butiroifenont kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma alapján azonos az 1. példa 3. lépésében előállított vegyülettel. A terméket az 1. példa 4. és 5. lépései szerint reagáltatjuk tovább és így az ott leírttal azonos terméket kapunk. 3. példa: 1. lépés: 10,8 g fenilhidnazin 100 ml 30%-os vizes ecetsavval készített oldatához 27,3 g l-i(y-aoetil-butirü)-j 4-fenü-piperidint adunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A csapadékot ISO ml 5%-os etanolos sósavoldathoz adjuk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyo-5
