160373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 21-es szénatomon helyettesített 17-ana-pregnánok és sóik előállítására
160373 mot jelent — atílezünk, majd a nyert 17-aza-20-oxo-214ialoKzteroidot adott esetiben közvetlenül, vagy a 3-as ketálcsoport hidrolízise után önmagában ismert módon szubsztitúciós reakciónak vetjük alá. 5 A (II) általános képletű vegyület szintézisét 3-as helyzetben szuíbsztituált 16,17-dioxo-16-oximinio-i5a-androsztán, ill. 16,17-dioxo-il6Hoxiniino-ösztra-il ,3,5i(10)-trién-származékból (U.S.P. 3135 772, 875 650 sz. német szabadalom) az io alábbi lépcsőkiben valósíthatjuk meg: a fenti 16,17^dioxo^li6-oximino-androsztán-, ill. ösztránszármazékokat jégecetben a forráspont alatti hőmérsékleten oldjuk, majd a homogén oldathoz ásványi savat, célszerűen kénsavat adunk. 15 A reakcióelegyet a megfelelő oximszármazékok hőfokérzékenységétől függően néhány órán át 20—100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd a képződött l|6,17-szekoHli6,17-diikanbonsav-5u-flaidrioszitán-, ill. ösatrán-ámidHszármazékok jég- 20 ecetes oldatát vízihez csepegtetjük. A kivált terméket szűrjük, mossuk, szárítjuk. Ezen vegyületekhez juthatunk a 13,15-szeko-15-karl bamoü^l2-fea:rbometoxi-16,17-d!inor-androsztán-, ill. ösztrán-származékokból is, e ve- 25 gyületek lúgos közegben történő gyűrűzárásával. A kapott „16,17-szeko-li6,17-dikariboinsav-imideket" a megfelelő 16-oxo^l7-aza-4)a-androsztán- 30 ill. ösztrán-származékokká a következő módon alakítjuk át: e vegyületeket poláros oldószerben oldjuk, majd metanolos brómoldatot vagy nátriumhipokloritoldatot, valamint alkálifémalkoholát — célszerűen nátriummetilátoldatot 3R adunk párhuzamosan a fenti oldathoz. A reakcióelegyet kezdetben szobahőmérsékleten, majd az oldat forráspontihőmérsékletén keverjük. Mintegy 30 perces reakcióidő után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, 4fl szűrjük, szárítás után átkristályosítjuk. E laktám-tápuisú vegyületek előállítására felhasználhatók a 13,li5-s2ebo-)li3-kairbamoil-15-karbomietoxi-16,17-dinor-5a-androiszftán-, ül. ösztrán-száranazékok is, melyeket célszerűen metanolban ©Idva a forráspont hőmérsiéikletén ólomtetraacetáttal reagáltatunk, majd az ólomsók eltávolítása után Mgos hidrolízissel a 16-oxo-17--aza-őa-androsztán-, ül. ösztrán-származékokká alakítjuk. Az idézett 13,15^szekoil5-karibanioil-13-karbometoxÍHl6,ll7-dinor-származékok a Hofmann-le(bontás körülményeit alkalmazva ugyancsak a fenti laktámszárniazékokká alakíthatók. A l'6-oxo-il7^aza-5a-ancLrosztán-, ill. ösztrán- 55 -származékokat komplex fémlhidrides redukcióval alakítjuk a (II) általános képletű vegyületekké: a 16-oxo-17-.aza-5a-androsztán-, ül. ösztrán-származékokat éterjellegű oldószerben, mint pl. tetrahidrafuránban, dioxánban vagy aromás 60 jellegű oldószerben pl. benzolban, toluolban lítium- alumíniumhidriddel vagy nátrium-bisz-; (2--metoxi-etoxi)-aiumíniumlhidrid banzolos oldatával hozzuk reakcióba. 65 A reakcióelegyet célszerűen a forrpont hőmérsékletén néhány órán át nitrogénatmoszférában melegítjük, ezután a feleslegben alkalmazott redukálásáért, ismert mádon elbontjuk, a kivált kocsonyás jellegű lítium- és alumíniumhidroxid-csapadékot szűrjük, jól kimossuk. A szűredéiket bepároljuk, majd a nyert terméket kristályosítjuk, vagy valamely szervetlen sóját képezzük és így tisztítjuk. A találmány szerinti új vegyületeket közelebbről a következő módon állítjuk elő: valamely (II) általános képletű vegyületet erőteljes keverés közben aromás vagy halogénezett alifás jellegű oldószenben, célszerűen benzolban vagy diklórmetánban oldunk, vagy szuszpendáltunk, majd alkálifiémihidroxid —, célszerűen nátriumhidroxid-oldatot adagolunk hozzá. 0—5 °C-ra való hűtés után ugyancsak erőteljes keverés közben valamely (III) általános képletű a-Thalogénlkairfbonsav-ihialoidot, célszerűen klóracetilkloridot csepegtetünk a lúgos reakcióelegyhez. Néhány órás keverés után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel jól kimossuk, szárítjuk, és az ily módon nyert 17-aza-i20-oxo-2ll4ialoszteroid származékot szükség esetén átkristályosíitjuk. A fenti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket — amelyekben X halogénatomot jelent — adott esetben szubsztitúciós reakciónak vetjük alá. Az (I) általános képletű 21-es helyzetben hidroxi-, vagy aeüoxi^osoporttal helyettesített új 17-azaHSzteroidokat a következőképpen állítjuk, elő: a 17-aza-í20-oxo^21^halo-szteroid-származékokat alifás ketonban — célszerűen acetonban — oldjuk, majd forralás közben karbonsavak alkálisóival — célszerűen káliumsóval reagáltatjuk. A reakció során képződött észterszármazékok hidrolízissel szabad alkoholos hidroxil-csoportot tartalmazó származékká alakíthatók, és kívánt esetben ezen vegyületek karbonsavak anhidridjeivel, vagy savhaloidokkal ismét valamely más, pl. hosszabb szénláncú észter-származékokká alakíthatók. Az (I) általános képletű 2ll-es helyzetben különböző rendű aminokkal szubsztituált új szteroid-^származékok előállításánál pedig a következő módon járunk el: a 17-aza-20-oxo-21-haloszteroid származékokat iners oldószerben — alkoholban, ketonban, nitrilben, vagy éterben, célszerűen etanolban, acetonihan, acetonitirilben, vagy tetrahidrafuránban — oldjuk, majd különböző rendű aminokkal pl. dimetilaminnal, piperidinnel, trietilamannal, piridinnel, N-metilpiperazinnal szobahőmérsékleten, vagy a vegyület típusától függően az oldószer forráshőmérsékletén reagáltatjuk. Azon reakcióknál, amelyebben a képződött vegyület az oldatból kiválik, a végterméket kiszűrjük; míg abban az esetben, ha a céltermék oldatban marad, az oldószert bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük, szárítjuk, szükség esetén kristályosítjuk. A kapott 21-es helyzetben szekunder, vagy tercier aminosoportot tartalmazó 20-oxoJl7-naza-szteroidokat ismert módon, sókká alakíthatjuk. 2
