160369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati célokra közvetlenül alkalmazható 7 alfa -acetiltio-17 alfa - (2-karbocietil)-17 béta-hidroxi-androszt-4-en-3-on-lakton előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTARSASAG SZABADALMI LE 1 RAS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 160369 ^ikL Nemzetközi osztályozás: jáSGJk C 07 c 173/00 W Bejelentés napja: 19W. III. 31. (Rí—388) • ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1971. IX. 08. N^lilillii»,/ HIVATAL Megjelent: 1973. IV. 30. Feltalálók: Dudás Antal oki. vegyész, 23%, Kékesi Tibor oki. vegyészmérnök, 12%, Kováts Tibor oki. vegyész, 12%, Bór Dezső oki. vegyészmérnök, 9%', Gábor László oki. vegyészmérnök, 9%, Komesz Zoltán oki. vegyészmérnök, 9%, Major Ottóné oki. vegyészmérnök, 9%, Molnár Károly oki. vegyészmérnök, 8%, Reif Árpád oki. vegyész, 6%, Kertész László oki, vegyész, 3%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár, Rt., Budapest Eljárás gyógyászati célokra közvetlenül alkalmazható 7«-acetiltio-17«-(2-karboxietil)-17ß-hidroxi-androszt-4-en-3-on-lakton előállítására Találmányunk nagytisztaságú 7a-acetiltio-17a-(2-kartboxietil)-17^hidroxi-ianidnoiszt-4-en-3-on-lakton (továbbiakban spironoiafcton) előállítás sara vonatkozik; közelebbről megjelölve: találmányunk olyan eljárás, amellyel 17a-(2-karboxietil)-17l/?-hidroxHaiidroszita-4,6-diéin-3-cm-laktonból oldószeres közegben tioeoetsav-Jaddioióval gyógyászati célokra közvetlenül alkalmazható tisztaságú 7a~aoeitiltio^izomert (spironolaktont) lehet előállítani. Mint ismeretes a spironolakton önmagában és komibnációkban is igen hatékony diuretikum, az aldoszteron kompetitív antagondstája. A spironolaktont általában a 17a-(2-karbbxietdl)-l 7/?4iidroxi-androszte-4,6-ájén-3-on-laktonból állítják elő oly módon, hogy ezt feleslegben alkaimazoitt tioeoetsavban forralják, amelyet egyúttal oldószerként is alkalmaznak. A forralás hatására a tioeoetsav a szteroid-molekula 6—7 helyzetű kettőslkötésére addicinálódik és nagyobb résziben a gyógyászatilag hatásos 7a-aeetütioHszármazék (spironolakton) képződik, nem elhanyagolható mennyiségű — mintegy 25% — hatástalan 7/?^oetilticHszárimiazék mellett. A két izomert többszöri átkristályoísítással választják el egymástól, aminek eredményeképpen kb/ 70%~as kitermeléssel spironolaktont kapnak. A szteroidok 7a-aöltáiOHSZármazékait — tiokarbonsavaknak 4,6-dién-3-oxo-csoportot tartalmazó vegyületekre történő addiciója révén — először a JACS 81, 1224 (1959) cikke ismer-5 téti. Az addiciós reakciót a szteroidok tiofcarbonsavakban történő 15—30 perces forralásával valósítják meg, A termékek elkülönítése és tisztítása történhet a reakcióelegy lehűtése utáni szűréssel, * vagy a tiokarbonsav-felesleg 10 vakuumdesztilláoiós eltávolításával és az így nyert olajos maradék kristályosításával vagy kromatogriafálásával. E módszert a J. Org. Chem. 24, 1109 (^ög^ben megjelent közlemény spironolakton előállítására, is alkalmazza oly 15 módon, hogy a 17a-(2-karboxiefcü)-17y?-hidroxi-androsztar-4,6-dién-3-ion-liaktant súlyával azonos térfogatú tioeoetsawal forralják, majd a tioeoetsav felesleg ledesztdUálása után nyert olajos terméket metanolból átkristályosítják. 20 Az US 3 013 012 sz. szabadalom és a J. Org. Ohern. 27, 3325 (1962) közlemény szerint a szerzők a fent leírt módszerrel a kedvező a-izomert —• spironolaktont — egyszeri vagy kétszeri meíanolos átkristályosítás után 70—72 30 %-os kitermeléssel nyerik. A hiányzó mennyiség zömében a hatástalan '/?-izomer. További 7eHaciltio-iszteroiidofcíat ír le az US 3 100 210 és az US 3103 510 valamint az US 3 309 385 sz. szabadalom, amelyek mind meg-25 egyeznek azonban az új vegyületek előállítási 160369