160368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a télizöld meténg (Vincaminor I.) gyógyászatilag hatásos mellékalkaloidjainak elkülönítésére

160367 szerves oldószerrel kirázzuk, majd a visszamaradó vizes fázist meglúgosítjuk és így a mellékalkaloidokat bázis formájában kicsapjuk, majd szűrjük és mosás után kíméletes módon megszárítjuk, az így nyert melJékalkaloidok vérnyomáscsökkentő, agyértágító és agyi vérátáramlás növelő hatással rendelkeznek, az így nyert mellékalkaloidoikira jellemző hatásintervallumok elnyújtottsága és csekély toxicitása. Ez a hatástani előny, amely a kinyert mellékalkaloidokban jelenlevő különféle, eddig farmakológiailag nem vizsgált és a gyógyászatban nem alkalmazott alkaloidok szinergetikus hatásának tudható be, a találmány szerinti eljárás termékét gyógyászati szempontból értékessé teszi. Találmányunk tehát eljárás télizöld meténg (Vinea minor L.) gyógyászatilag hatásos mellékalkaloidjainak a vinkamin és vincintői való szelektív elválasztására, az ismert módon nyert és szárazra párolt összaükaloidok vízzel elegyedő szerves oldószerben végzett feloldása, az oldatból a vinkamin és a vincin kikristályosítása, majd kiszűrése útján, melyre jellemző, hogy a normál — és/vagy izopropanolból végzett kristályosítás után a szűredéket komplex-képző szerves sav 0,1—10,0%-<is vizes oldatával tízszázszorosára hígítjuk és az oldatot vele nem elegyedő szerves oldószerrel kezeljük, majd az elkülönített savas-vizes oldat kémhatását 8,0— 9,0 pH-jértékre állítjuk be, a kivált mellékalkaloidokat kinyerjük és kíméletes körülmények között megszárítjuk. A találmány szerinti .mellékalkaloidok farmakológiai hatásait a következőkben foglaljuk össze: a) normál chloralos-urethannal altatott macskák artéria carotisában mért vérnyomását (az adott dózis nagyságától függően 0,6—2,0 mg/kg intravénásán) csöíkkenti, a hatás tartós. Az anyag vérnyomás csökkentő hatása a papaverin hatásánál kétszer erősebb és háromszor hoszszabb időtartamú. b) Az anyag jó agyértágító hatását igazolja az a tény, hogy az artéria carotislban időegység alatt átáramló vérmennyiség (0,;5—2,0 mg/kg i.V.) 20—80%-os növekedést mutat. Papaverin és a találmányunk szerint nyert mellékalkaloidok hatáserősségének összehasonlítása : Anyag Vérnyomás Időcsökkenés tartam Art. carotison átáramló vérmennyiség papaverin 1

1

1 meténgfű mellékalkaloidjai 2 3 4 c) A jelentős érrendszeri hatás mellett a központi idegrendszerre gyakorolt hatás is kedvező. 10 15 20 S0 35 40 45 50 i. 55 60 Kismértékű nyugtató hatás mellett izomrelaxaeiót nem okoz. (Nicotinnal, elektroshockkal kiváltott görcsöket 2(0, ill. 17,Í5 mg/kg dózisa gátol 50i%,-iban. Amphetaminos hypermotilitást 40 mg/bg intraperitoneaMsan adott anyag gátol.) Fájdalomcsillapító hatása nincs. d) Toxicitás. Az anyag oralis adagolás mellett 50 mg/kg naponta 6 héten, ill. három napon át adva, nem kívánatos mellékhatásokat, a szervekben — makro, ill. mikroszkópos úton vizsgálva — kóros elváltozásokat nem okoz. Az állatok 50%^a 450 mg/kg-os per os dózistól pusztul el. A találmányunk szerinti eljárással nyert mellékalkaloidokat a therápiában öregkori agyérelmeszesedésben szenvedő betegek és különböző szemészeti megbetegedések (melyek alapja érrendszeri károsodás volt) kezelésére alkalmazzák. A klinikai bizonylatok egyértelműen hangsúlyozzák, hogy az agyérelmeszesedés kezelésére eddig használt papaverin és dihidroergotoxin hatását — a találmány szerinti eljárással nyert mellékalikaloidok — sokszorosan felülmúlják. Szemészeti beteganyagon nyert tapasztalatok szerint helyi keringési zavarok okozta szembetegségek kezelésében elsősorban azokban az esetekben, melyekben az elváltozást a retina vagy a látóideg ereinek spasticus szűkülete okozza, a meténgfű mellékalkaloidjainak adagolása jó hatású, napi háromszor 10 mg-os tablettában adagolva. A meténgfű gyógyászatilag hatásos mellékalkaloidjait a találmány értelmében olyan módon állítják elő, hogy a 151.7:84 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított a meténgfű összalkaloidját tartalmazó benzolos oldat bepárlása után nyert vörösesbarna, kenőcsszerű összalkaloid elegyből a főalkaloidokat — a vinkamint és vincint — normál és/vagy izopropilalkoholból — kikristályosítjuk, majd ezek kiszűrése után visszamaradó, a főalkaloidoktól már mentesített anyalúgot 0,1—10,0%-os komplexképző szerves savas-vizes oldattal tíz-százszorosára hígítjuk, a savas-vizes oldatból a propanol és/vagy izopropanol túlnyomórészét és a nem bázikus jellegű kísérőanyagokat vízzel nem elegyedő szerves oldószeres — pl. benzin, benzol, diklóretán, stb. — kirázás útján eltávolítjuk, a fázisokat szétválni hagyjuk, az elkülönített vizes-savas oldatot alkálilúg vagy ammónia oldattal 8,0—0,0 pH^értékre meglúgosítjuk, a mellékalkaloidokíból álló csapadékot szűrjük, amikor is a nem alkaloid jellegű egyéb anyagok oldatban maradnak. A csapadékot vízzel mossuk, a szűrőlepényt 40—50 °C hőmérsékletű levegőáramban fluidizálva kíméletesen megszárítjuk. • Az így nyert termék világosdrapp színű por, mennyisége kb. tízszerese az előzetesen kristályosan kinyert vinkamin és vincin főalkaloidoknak, vízmentesen, titrálás útján vinkamin-2