160367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkamin és értágító hatású apovinkaminsav-származékok előállítására
160367 apovinkaminnál az agyi értágítás kerül előtérbe a többi árterülettel szemben és a vérnyomáscsökkenés ellenére is fokozódik az agyon átfolyó vér mennyisége. Táblázat Anyag Toxicitás egér i. v. dózis LD50 mg/kg mg/kg Vérnyomás csökkentő hatás Süllyedés, % Időtartam 10 percen túl* macska kutya macska kutya Tnl/perc/ /100 g Véráramlás Agy keringés változás fokozódás kutyán macska hátsó lábon . . 0,45 mg/100 gdo ^ % á °Z 0, dózisra mg/ Hng/kg mg /o i.a. I.V. í.a. % Vinkamin 80 Apovinkamin 42 Apavinkaminsav 166 Apovirikaminsa'vamid 58 * Vizsgált esetek %r álban. 4,0 63 42 40 0 1,5 68 4,0 —SÍ 2,0 +21 2,1 46 42 36 0 2,1 88 2i-l +19 1,0 +40 7,7 50 37 75 1O0 1,7 75 7,7 + 8 3,8 +18 2,9 52 41 50 57 2,9 128 2,9 —2fl 1,5 +17 Az apovinkamin (II) előállítására töibb módszer ismeretes, mint pl. J. Trojánek eljárása amely vízelvonó közegnek ecetsav-anhidridet használ és 30%hos kitermelést ér el (Tetrahedron Lettens, No 20, 702, 1961), vagy a 151.295 sz. magyar szabadalom, aimely 42%-os kitermelést ér el és a vízelvonást foszforoxikloriddal végzi. Az apovinkaminsav (III) származékainak előállítására irányuló kísérleteinek során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a vinkamin dehidratálása lényegesen jobb kitermeléssel végezhető, ha vízelvonó szerként ímetilénkloridos közegiben tömény kénsavat alkalmazunk; így a reakció egyszerű módon a kiinduló és a keletkező anyag károsodása nélkül megvalósítható és 90% körüli kitermeléssel kromatográfiásan egységes apovinkamint kapunk. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az (V) általános képletű apovinkaiminsavamiid, illetve N-sziubsztituált amidjai a szokványos eljárások útján nem 'állíthatók elő, vagy csak rossz kitermeléssel nyerhetők. Ezzel szemben meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az apavinkaminsav (III) viszonylag "könnyen átalakítható a kulcsvegyületnek tekinthető aktív apovirnkaniinsav-pentaklórfenilészterré (IV), mely utóbbi viszont megfelelő körülmények között ammóniával vagy szubsztituált aminokkal könnyen reakcióiba vihető apovinkamansavamidot, illetve apovirikaminsav-szubsztituált aminoikat szolgáltatva. Ezek a vegyületek új, az irodalomiban eddig le nem írt termékek. A találmány tehát oly eljárás az (V) általános képletű új apovinkaminsavamid-, illetve hidrazinszármazékok előállítására, — a képletben R hidrogénatomot, alkil-, vagy aminoicsoportot, R' pedig hidrogénatomot vagy alkilcsaportot képvisel — amelynek során a (IV) képletű apoviinkaminsarv-pentaklórfenílésztert valamely (VI) általános képletű aminnal, illetve hidrazinnal — ahol R és R' jelentése a fen-25 30 is5 40 45 50 55 60 65 tivel azonos — reagáltatjuk. Az eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja szerint az aktív észtert (IV) az apovinkaminsavnak pentaklór-tfenollal erélyes vízelvonószer jelenlétében való reagáltatása útján állítjuk elő. 1. példa: Apovinkamin (II) előállítása 3 g (0,008 mól) vinkaimint (I) 250 ml metilén-Idoiidban oldunk, hozzáadunk 3,86 g (0,039 mól) tömény kénsavat és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük kb. két órán át. A reakció menetét vékonyréteg-kromatográfiásán ellenőrizzük. A réteget Silicagel G „Merck" adszorbensből vízzel alakítjuk ki s futtató elegyként etilacetát : piridin : jégecet : víz 60 : 20 : 6 :11 arányú elegyét, a 100 °C-on szárított és klór légtérben oxidált kromatogram előhívására káliumjodidot tairtalmazó, jégecetes-vizes o-tolidin oldat permetét alkalmazzuk. A reakciót akkor állítjuk le, amikor a vinkaminra jellemző foltot már nem észleljük, csupán az apovinkamiinra (II) jellemzőt. Az elegyet semlegesre mossuk 60 ml 10%-os nátriumhidroíxid oldattal (0,15 mól), az elkülönített szerves fázist vízmentes K^COjj-al szárítjuk és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. Az amorf terméket etanolból átkristályosítjuk. A nyert kristályos apovinkamin összsúlya 2,7 g. Termelés: 95.%. Rétegkromatográfiásan egységes termék (R/=0,71). Op.: 163 °C. 2. példa: Apovinkaminsav (III) előállítása 2,85 g (0,008 mól) apovinikamint (II) 100 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 4,25 g (0,10 2
