160326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán- és benzotiofén karbonsavészterek előállítására

160326 8 mozognak meleg vérűeknél. Alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, előnyösen 5— 100 mg találmány szerinti hatóanyagot, mégpedig 20—90% (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Ezek elkészítéséhez a hatóanyagot például szilárd por alakú hordozóanyagokkal, mint tejcukor, szacharóz, szorbit, mannit; keményítőféleségekkel, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral; keményítőszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok adagolása mellett, kombináljuk és tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk. A drazsé-magokat például olyan tömény cukoroldatolkkal vonjuk be,_ amelyek még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, de bevonhatjuk ezeket valamely könnyenilló szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz, például a különböző hatóanyagmennyiségek jelölésére színező anyagokat is adhatunk. További orális adagolási egységekként alkalmasak zselatinból készült összerakható kapszulák, továbbá zselatinból és egy lágyítóból, mint glicerin készített zárt kapszulák. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen granulátumként csúsztatószerekkel, mint talkum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben stabilizálószerekkel, mint nátriummetabiszulfit vagy aszkorbinsav, keverve tartalmazzák. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így folyékony polietilénglikolokban, oldva vagy szusizpendálva van, mimellett ezekhez szintén adhatunk stabilizáló anyagokat. A következő módszerek a tabletták, drazsék és kapszulák előállítását közelebbről szemléltetik: a) 1000 g 2,3-dihidro-5-(2-metilén-butiril)-6--metil-benzofurá:n-2-karbonsavmetilésztert 550 g tejcukorral és 292 g burgonyakeményítővel elkeverünk, a keveréket 8 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és egy szitán keresztül szemcsézzük. Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g kolloid szilíciumdioxidot adunk a granulátumhoz és 10 000 darab, egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát préselünk belőle. Ezek a tabletták kívánt esetben a finomabb adagolás megkönnyítésére osztórovátkával lehetnek ellátva. b) 1000 g 2,3-dihidro-5-(2-metilén-butiril)-6--metil-benzofurán-2-karbonsavmetilészterből, 379 g tejcukorból és 6 g zselatin vizes oldatából granulátumot állítunk elő, amelyet szárítás után 10 g kolloid szilíciumdioxiddal, 40 g talkummal, 60 g burgonyakeményítővel és 5 g magnéziumsztearáttal összekeverünk és 10 000 darab drazsé-magot préselünk belőle. Ezeket a drazsé-magokat ezt követően 533,5 g kristályos szacharózból, 20 g selakkból, 75 g arabgumiból, 250 g talkumból, 20 g kolloid szilíciumdioxidból és 1,5 g" sz-'nezőanyagből készült tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A kapott drazsék egyenként 240 mg súlyúak és 100 mg hatóanya-5 got tartalmaznak. c) 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállításához 100 g 2,3-dihidro>-5-(2-metilén-butiril)-6-metil-benzofurán-10 -2-karbonsavmetilésztert összekeverünk 9,5 g talkummal és 0,5 g magnéziumsztearáttal, majd a keveréket egy szitán (pl. Ph. Helv. V szerint IV-es szitán) át szemcsézzük utána pedig 0-ás nagyságú kapszulákba egyenletesen betöltjük. 15 d) 1000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagtar-talmú kapszula előállítása végett 50 g 2,3-dihidro-5-(2-metilén-butiril)-6-metilbeia:Zofurán-2-karbonsavmetilésztert összekeverünk 1 rész 20 méhviaszból (DAB 6), 1 rész hidráit szójababolajból és 4 rész részlegesen hidráit növényi olajból, továbbá 20 g lecitinből, 215,55 g földimogyoróolajból (DAB 6), 0,15 g butilkrezolból és 0,30 g 10%-os citromsavoldaitból készült 25 viaszkeverék 14 gramjával. A keveréket 6-os nagyságú lágyzselatin-kapszulákba töltjük. A tabletták, kapszulák és drazsék hatóanyagaként ugyanilyen mennyiségben a következő 30 vegyületek is felhasználhatók: 2,3-dihidro-5-(2-metilén-butiril)-6-metil-benzofurán-2-karbonsavetilészter, 2,3-dihidro-5-(2-metilén-butiril)-6-metil-benzofurán^karbansavdecilészter, és a 35 2,3-dihidro-5H(!2-metilén-íbutiril)H6,7-dimetil-benzofurán-2-karbonsavmetil észter. A következő példák az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig még le nem írt közbeeső 40 termékek előállítását közelebbről szemléltetik, a találmány oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 45 1. példa: a) 33 g nyers 2,3-dihidro-5-(2-dimetilaminomeftübutiril)-6-metil-benzofurán-2-karbon-50 savmetilészterhez hozzáadunk 21,0 g vízmentes nátriumacetátot és 200 ml jégecetet. A kapott elegyet 2 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradég5 kot 100 ml vízzel elkeverjük, a kapott szuszpenzió pH-ját 2-es értékre állítjuk be és 5 percen át 20°-on keverjük. A karbonsavésztert háromszori kirázás útján 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk 00 és bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A kapott 2,3-dihidro-5-(2-metilén-butiril)~6~mietil-benzofurán-2-karbonísavmetilészter 158—181°/0,06 Hgmm-en forr; Kitermelés 13,5 g, az e) kiinduló anyagra számítva 65 az elméleti hozam 61%-a. 4