160325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-cikloheptenil-piperazinilalkil- imidazolidinon-származékok előállítására

160325 6 A találmány szerinti eljárás útján kapott (I) általános képletű vegyületeket ezt követően kívánt esetben a szokásos módon szervetlen vagy szerves savakkal, addíciós sókká alakíthatjuk át. Például az (I) általános képletű vegyület oldata- 5 hoz valamely szerves oldószerben a sókomponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk. Előnyösen olyan szerves oldószert választunk az átalakításhoz, amelyben a keletkező só nehezen oldható, hogy az szűréssel könnyen el- 10 választható legyen. Ilyen oldószerek pl. metanol, aceton, metiletilketon, aeeton-etanol, metanoléter vagy etanol-éter. A szabad bázisok helyett gyógyszer-hatóanya- IP gokként való alkalmazásnál e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói is felhasználhatók, azaz olyan savakkal alkotott sók, amelyek anionjai a szóba jövő adagolásnál nem mérgezőek. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerek- 20 ként felhasznált sók jól kiistályosíthatók és nem vagycsak nagyon kevéssé nedvszívók. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzésre pl. klórhidrogénsav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfon&av, 2- 25 -widroxi-etánszulfonsav, ecetsav, alnxasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav alkalmazható. 30 Az új hatóanyagok, mint előbb már említettük, perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Az adagolás függ a felhasználás módjától, a fajtától, a kortól és az egyéni ál- 35 lapottól. A szabad bázisok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik napi adagjai 0,15 mg/kg és 10,5 mg/kg között mozognak melegvérűeknél. Alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák a találmány szerin- 40 ti hatóanyagok 5—200 mg-nyi mennyiségét tartalmazzák előnyösen. A perorális beadásra szolgáló adagolási egységek a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóianyagot vagy egy ilyen 45 vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját előnyösen 10—90%-ban tartalmazzák. Előállításukra a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú vivőanyagokkal, mint tejcukor, szacharóz, szorbit, mannit; keményítőféleségekkel, mint burgonya- 50 keményítő, kukoiricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriapor vagy citrusvelőpor; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva, adott esetben esúsztatóanyagok, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polieti- 55 lénglikolok hozzáadása mellett tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. A drazsé-magokat bevonhatjuk például tömény cukor-oldatokkal, amelyek pl. még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy egy olyan 50 lakkal, amely könnyenilló szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben van oldva. Ezekhez a bevonatokhoz, pl. a különböző hatóanyag-adatok jelölésére színező anyagokat is adhatunk. 65 További adagolási egységekként orális beadásra alkalmasak zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból, mint glicerin, készített lágy, zárt kapszulák. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítő, és/vagy csúsztatóanyagakkal, mint talkum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfit (Na2S20r>) vagy aszkorbinsav, keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint folyékony polietilénglikolok, oldva vagy szuszpendálva lehet, mimellett ezekhez is adhatunk stabilizátorokat. Rektális alkalmazásra felhasználható adagolási egységeikként pl. kúpok jönnek tekintetbe, amelyeknél a hatóanyag egy kúpalapmasszával van kombinálva. Kúpalapmasszaként alkalmasak pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabbszénláncú alkanolok. Alkalmasak továbbá ziselatin-rektálkapszulák is, amelyek a hatóanyag és egy alapanyag kombinációjából állnak. Alapanyagként alkalmasak pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének. Parenterális, különösen intramuszkuláris adagolásra szolgáló ampullák a hatóanyag valamely vízoldható sóját, előnyösen 0,5—5%-os koncentrációban, adott esetben alkalmas stabilizálóvagy pufferanyagokkal együtt, vizes oldatban tartalmazzák. A következő módszerek a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és ampullák előállítását közelebbről megvilágítják: a) 250 g l-[2-[4-(8-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10-il)-l-piperazinil]--etil] -3-metil-2-imidazolidinont összekeverünk 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket megnedvesítjük 10 g sztearinsav alkoholos oldatával és egy szitán keresztül szemcsézzük. A szemcsézett anyag szárítása után hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítöt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid szilíciumdioxidot, majd az egészből 10 000 darab, egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú, tablettát préselünk. Ezek a tabletták a finomabb adagolás megkönnyítésére osztórovátkával lehetnek ellátva. b) 250 g l-[2-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-10-il)-l-piperazinil]--eül]-3^metil-(2.-imidazolidmicm,ból, 175)90 g tejcukorból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot állítunk elő, amit szárítás után összekeverünk 56,60 g kolloid szilíciumdioxiddal, 165 g talkummaL 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal, majd 10 000 darab drazsé-magot préselünk belőle. Ezeket a drazsé-magokat azután 502,28 g .kristályos sza-3