160324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxepinil-pierazinil-alkil- imidazolidinon-származékok előállítására
160324 9 10 perazinil)-propil]-3-butil-2-imidazolidinont, 9 g (0,064 mól) káliumkarbonátot, 0,5 g (0,003 mól) nátriumjodidot 100 ml dietilketonban 22 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A kapott világosbarna szuszpenziót csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot víz és etilacetát elegyében oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk és az etilacetátos oldatot 2 n sósavval kirázzuk. A keletkező dihidrokloriá a sósavas fázisban van szuszpendálva. Ezt leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott l-[3-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]-oxepin^l'0-il)Jl-piperazmil]-propil]-3-butil-2-imidazolidinon-dihidroklorid 205—208°-on olvad; Kitermelés 9,2 g, az elméleti hozam 35,3%-a. (Az imidazolidinonra számítva.) A kiindulóanyagként felhasznált l-[3-(l-piperazinil)-propil]-3-butil-2-imidazolidinont a következőképpen állítjuk elő: b) 19,6 g (0,175 mól) 2-butilamino-etanolt feloldunk 30 ml abszolút metilénkloridban. Ehhez az oldathoz —5° és 0° közötti hőmérsékleten 45 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 20,9 g (0,175 mól) (3-klór-propil)-izocianát 20 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 30°-on keverjük és 0°ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz, amely a nyers l-butil-l-(2-hidroxi-etil)-3-((3-klór-proi pil)nkarbamidot tartalmazza, 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 21,9 g (0,182 mól) tionilklörid 20 ml abszolút metilénkloriddal alkotott oldatát. A reakcióelegyet ezt követően 4 óra hosszat viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot, amely a nyers l-butil-l-(2-klór-etil)-3-(3-klór-propil)-karbamid, nagyvákuumiban 70—80°-on szárítjuk, utána 120°-os fürdőn 3 óra hosszat és ezt követően 140°-os fürdőn 6 órán keresztül hevítjük. A kapott nyers l-(3-klór-propil)-3-butil-2-imidazolidinont nagyvákuumban desztilláljuk, fp. 110—112° 0,05 Torr nyomáson. c) 43,7 g (0,2 mól) l-(3-klór-propil)-3-butil-2--imidazolidinont 35,0 g (0,22 mól) 1-piperazinkarbonsav^etilészter dietilketonnal készített oldatával 55,3 g (0,4 mól) finoman porított káliumkarbonát hozzáadása mellett 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük és a maradékot 200—200 ml kloroformmal kétszer kifőzzük és a kloroformos oldatot megszűrjük. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és az olajos maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A kapott tiszta 4-[3-(3--butil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-propil]-piperazin-1-karbonsavetilészter 195—197°-on forr 0.023 Torr nyomáson. d) 72,2 g (0,212 mól) c) pont szerint kapott vegyületet 112 g (2 mól) káliumhidroxid 700 ml abszolút etanollal készített oldatával 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kivált csapadékot leszűrjük és forró etanollal mossuk, majd az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml benzol és 100 ml víz elegyében felvesszük, a vizes fázist elválasztás után káliumkarbonáttal telít-5 jük és benzollal négyszer kirázzuk. Az egyesített benzolos oldatokat káliumkarbonát felett szárítjuk és az oldószertől vákuumban megszabadítjuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk, amikoris a tiszta l-[3-(l-piperazinil)-pro-10 pil]-3-butil-2-imidazolidinont kapjuk, amely 163—167°-on desztillál át 0,035 Torr nyomáson. nD2í ° = 1,522. 15 4. példa: A 3. példához hasonlóan kapjuk 55 g (0,21 mól) 8,10-diklór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepinből, 26 g (0,12 mól) l-[3-(l-piperazinil)-pro-20 pil]-3-metil-2-imidazalidinonból, 18 g (0,128 mól) káliumkarbonátból és 1,0 g (0,006 mól) nátriumjodidból az l-[3-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-di-benz [b,f ] oxepin-10-il)-l-piperazinil] propil] --3-metil-2-imidazolidinont, amelyet a dihidro-25 kloriddá átalakítunk. Op.: 230—231,5°. Kitermelés 20,5 g, az elméleti hozam 18,5%-a. SO 50 55 60 65 5. példa: a) 3,15 g (0,010 mól) 8-klór-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro~dibenz[b,f]oxepint 2,80 g (0,014 mól) nyers l-metil-3,3-bisz-(2-klór-etil)-karba-3g middal és 3,6 g (0,026 mól) vízmentes káliumkarbonáttal 36 ml dietilketonban 12 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Négy óra múlva, valamint 8 óra reakcióidő után még további 2,4 g (0,018 mól) káliumkarbonátot 40 adunk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (5,5 g) éterben felvesszük, a kapott oldatot 1 n sósavval extraháljuk, a sósavas kivonatot éterrel _ mossuk és feleslegben nátriumkarbonátot adunk hozzá. A kivált szabad bázist éterben felveszszük, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (Merck gyártmány, szemcsenagyság 0,05—0,2 mm) kromatografáljuk, az oszlopot előzőleg 0,5 n nátronlúggal impregnáltuk, eluálószerként kloroformot használtunk. Azokat a frakciókat, amelyek a nyersterméket tartalmazzák, bepároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott tiszta l-[2-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f|oxepin-10-il)-l-piperazinil]-etil]-3-metil-2--imidazolidinon 98—99°-on olvad. Kitermelés 2,64 g, az elméleti hozam 60%-a. A felhasznált nyers l-metil-3,3-bisz-(2-klór-etil)-karbamidot • következőképpen kapjuk: b) 105,1 g (1,0 mól) frissen desztillált dietanolamint feloldunk 1000 ml abszolút metilénklorid-5
