160321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azepinszármazékok előállítására
160321 8 mint aceton, metiletilketon vagy dietilketon. A fenti reakció során egy mól-ekvivalens bisz-brómmetil-vegyületet egy mól-ekvivalens szabad . bázissal reagáltatunk, aminek során két mól-ekvivalens brómhidrogén hasad le, amely ezután a (IX) általános képletű bázis feleslegéhez kötődik. Egy (II) általános képletű kiindulóanyag, az 5-metü-10,l l-bisz-brómmetil-5H-dibenz[b,f ] -azepin pl. az alábbi módon állítható elő: 5-metilr5,ll-dihidro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-onból indulunk ki, ezt nátriumamiddal a 11-nátriumszármazókká alakítjuk át. A nátriumszármazékot metiljodiddal a megfelelő 5,11-dimetil-vegyületté metilezzük, majd a métilezési termékből Grignard szerint magnéziummal és metiljodiddal 5,10,ll-trimetil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-10-olt kapunk, amelyet polifoszforsav segítségével 5,10,ll-trimetil-5H-dibenz[b,f]azepinné dehidratálunk. Végül a reakcióterméket N-brómszukeinimid segítségével bróm ózzuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket azután kívánt esetben a szokásos módszerekkel át alakíthatjuk szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület szerves oldószerrel készített oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk. E reakció közegéül előnyösen oly szerves oldószereket választunk, amelyekben a képződő só nehezen oldódik, és így a reakcióelegyből kiváló sót szűréssel elkülöníthetjük. Ilyen oldószerként pl. metanol, aceton, metil-etilketon, aceton-etanol, metanol-éter vagy etanol-éter elegyek alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerekben a szabad bázis helyett gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós só alakjában is felhasználhatjuk. Erre a célra oly savakkal képezett sók alkalmasak, amelyek anionjai a tekintetbejövő adagolásban nem toxikusak. Előnyös továbbá, ha gyógyszerhatóanyagként jól kristályosodó és nem, vagy csak kevéssé hidroszkópos sókat alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzésre alkalmas savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav említhetők. A találmány szerinti új hatóanyagok — amint ezt már említettük — orális, rektális vagy parenterális beadással kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Az adagolás mértéke az alkalmazási módtól, a vegyület fajtájától és a kezelendő egyén korától és állapotától függ. A szabad bázis vagy a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók napi adagija melegvérűek esetében 0,1 mg/kg és 10,5 mg/kg között lehet. A megfelelő adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák a találmány szerinti 5 hatóanyagot vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját előnyösen 5 mg és 200, mg közötti mennyiségben tartalmazhatják. Az orális beadás céljaira alkalmas adagolási 10 egységek az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját 1—90% mernyiségi arányban tartalmazhatják, valamely pl. szilárd por alakú vivőanyag, mint tejcukor, répacukor, mannit, kej5 ményítőfélék, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriapor vagy citrusvelőpor, cellulózszármazékok vagy zselatin kíséretében, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát 20 va SY polietilénglikolok hozzáadásával. Az említett anyagokból készített keveréket tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. A drazsémagokat pl. tömény cukoroldatból készített bevonattal láthatjuk el, amely bevonóanyaghoz még pl. ,. arabmézga, talkum és/vagy titándioxid is adható. Alkalmazható bevonóanyagként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. Az említett bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző „„ hatóanyag-mennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egyégekként zselatinból készült összedugható kapszulák, vagy pedig zselatinból és lágyítószerből, mint glicerinből készített lágy, zárt kapszulák készíthetők. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, pl. töltőanyaggal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearátital, továbbá kívánt esetbein stabilizátorokkal, mint nátrium-metabiszulfittál (JM^SaQö) .vagy aszkorfoinsawal keverve tartalmazhatják; a zárt lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, pl. folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpeindált alakban alkalmazható, adott esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásával. 45 50 55 Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpok készíthetők, amelyek a hatóanyagot vagy annak valamely alkalmas sóját egy végbélkúp-alapmasszával kombinálva tartalmazzák. Végbélkúp-alapmasszaként való felhasználásra pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabbláncú alkanolok alkalmasak. Készíthetők továbbá zselatin-rektálkapszulák is rektális beadás céljaira; ezek a hatóanyagot vagy annak valamely erre alkalmas sóját egy alapmasszával kombinálva tartalmazzák. Alapmasszaként pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolok, vagy paraffin-szénhidrogének használhatók fel. Parenterális, különösen mtramuszkuláris be-65 adás céljaira ampullázott készítményeket állít-4
