160310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására

160310 8 ciós termékeiket a megfelelő savval történő reagáltatással önmagában ismert módon savaddíciós sókká alakíthatjuk át. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek és savaddíciós sóik — mint már közöltük — szívbetegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Bizonyos (I) képletű vegyületek ^-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek. E specifikus hatást kifejtő vegyületek a kardiális /5-reoeptorokat nagyobb specifikussággal blokkolják mint a perifériás véredények és a hörgizom ^-receptorait. Így e vegyületek megfelelően megválasztott dózisa valamely catecholamin [pl. izoprenalin, azaz l-(3,4-dihidroxi-feml)-2-izopropilamino-etanol] cardialis inotrop és chronotrop hatásait blokkolja, azonban a trachealis sima izom izoprenalin által előidézett relaxáció ját vagy az izoprenalin perifériás értágító hatását nem gátolja. Az ilyen (I) kép létű _ vegyületeket fenti szelektív hatásuk miatt előnyösen alkalmazhatjuk szimpatomimetikus hörgtágítókkal (pl. izoprenalinnal, orciprenalinnal, adrenalinnal vagy efedrinnel) együtt asztma vagy más légúti elzáródásos betegségek kezelésénél, mikor is a szelektív vegyület gátolja , a hörgtágító szívre kifejtett nem-kívánatos stimuláló hatásait anélkül, hogy a hörgtágító kívánt gyógyászati hatását akadályozná. JAZ {I) képletű vegyületeket, észtereiket, aldehidekkel képezett kondenzációs termékeiket és savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot é^,, gyógyászati szempontból alkalmas inert hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket előnyösen pl. tabletta, kapszula,, vizes, vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat szuszpenzió, hintőpor, permet vagy aeroszol alakjában készíthetjük ki, A készítmények az (I) képletű hatóanyagon kívül adott esetben egy vagy több más, gyógyá-Szatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: szedatív szerek pl. fenobarbiton, meprobamát és klórpromazin; értágítók pl. glicerintrinitrát, pentaeritrittetranitrát és izoszorbid-dinitrát; diuretikumok pl. klórtiazid; hipotenzív szerek pl. rezerpin, betanidin és guanetidin; miokardialis depresszív szerek pl. quinidin; a Parkinson betegség kezelésére szolgáló szerek pl. benzhexol; kardiotoniás szerek pl. digitalisz készítmények és szimpatomimetikus hörgtágítók pl. izoprenaliin, orciprenalin, adrenalin és éfedrin. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható alkanolamin-származékokat a humán gyógyászatban orálisan általában kb. napi 20— 600 mg-os mennyiségben 6—8 órás időközökben alkalmazhatjuk. Az előnyös intravénás dózis általában kb. 1—20 mg. Orális adagolás esetében élőerősen kb. 10—100 mg, előnyösen 10—40 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat alkalmazhatunk. Intravénás adagolás céljaira előnyösen az alkanolamin-származék vagy nem-toxikus savaddíciós sójának mintegy 0,05—1 súly/tf%, előnyösen kb. 0,1 súly/tf% ha-5 főanyagot tartalmazó steril vizes oldatát alkalmazihatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a.pél-10 dákra korlátoznánk. A példákban szereplő mennyiségek súlyrészekben értendők. Néhány példában olvadáspontot nem közlünk; ez esetben a vegyületet molekuláris analízis adatokkal és/vagy infravörös színképpel megfelelően 15 jellemezzük. 1. példa 0,75 réjZ l,2-epoxi-3-(4-fenil-karbamoil-feno-20 xi)-propán, 20 rész izopropilamin és 10 rész etanol elegyét zárt berendezésben 100 C°-on 10 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 25 rész vizes n sósavban oldjuk. Az elegyet szűr-25 jük és a szürletet 5 rész vizes 11 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjük. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-metüketonból kristályosítjuk. Az ily módon kapott l-izopropilamino-3-(4-fenil-karbamoil-fenoxi)-30 -2-propanol 184—185 C°-on olvad. Kitermelés: 30%. A kiindulási anyagként felhasznált 1,2-epoxi-3-(4-fenilkarbamoil-fenoxi)-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 35 2,34 rész epiklórhidrint 2,13 rész N-fenil-4--hidroxibenzamid és 0,4 rész nátriumhidroxid 50 rész vízzel képezett, 15 C°-on tartott oldatához adunk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot szűrjük 40 és vízzel mossuk. Az ily módon kapott 1,2-epoxi-3-(4-fenil-karbamoilfenoxi)-propán 232—234 C°-on olvad. 45 2. példa . 1. rész l-klór-3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2--propanol és 25 rész izopropilamin elegyét zárt berendezésben 10 órán át 100 C°-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, szárazra pároljuk és a szi-50 lárd maradékot 2X10 rész forró etil-metil-ketonnal extraháljuk. Az egyesített extraktokat lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és acetonból kikristályosítjuk. Az ily módon kapott 1-Ízopropilamino-3-(4-metil-karbamoil-fenoxi)-2-55 -propanol 148—148 C°-on olvad. Kitermelés: 39%. A kiindulási anyagként felhasznált l-klór-3--(4- metilkarbamoil-fenoxi)-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: 60 5 rész etil-4-hidroxi-benzoát, 3,5 rész metilamin és 20 rész etanol elegyét zárt berendezésben 12 órán át 110 C°-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk és a ma-60 radékot 25 rész vízzel keverjük. Az elegyet szűr-4