160306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15 béta, 16 béta-metilén- (vagy izopropilidén)-pregnánok előállítására
5 160306 6 kítjuk át. A reakciót katalizátor (pl. hidrogénező katalizátorok, különösen palládium) segítségével végezhetjük el. A katalizátorhoz célszerűen aktívátorként hidrogén-donort (pl. ciklohexént) adunk. A nem-kívánatos mellékreakciókat (pl. a hidrogén-donor által történő hidrogénezést) a reakcióelegy pufferezésével akadályozhatjuk meg. A (II) képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek hormonális (pl. progesztatív) hatással rendelkeznek és a gonadotropinháztartást befolyásolják. " E vegyületeket pl. menstruációs rendellenességek kezelésére és fogamzásgátlásra alkalmazhatjuk. A napi dózis felnőtteknél általában kb. 1—10 mg. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gummi arafoicumot, tejcukrot, keményítőt, rnagnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, poliallkilónglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket pl. szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula); félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió vagy szuszpenzió) alakjában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 12,3 g trimetilszulfoxoniumjodid 250 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatához 2,83 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperziót adunk. Az elegyet 10 percen át argonatmoszférában keverjük, majd 15 perc alatt 17,5 g 3/?acetoxi-androszta-5,15-dién-17-on (e vegyületet 3-hidjroxi-androszta-5,15-dién-17-on aoetilezésével állítjuk elő) 400 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatával elegyítjük és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcicelejgyert olymódon dolgozzuk fel, hogy jegesvízbe öntjük, ecetsavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, ' a szerves extraktokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztillálji'>k. A maradékot 250 ml piridinnel és 2Í50 ml eeetsavanhidriddel szobahőmérsékleten 2 órán át kezeljük, vakuum-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Valamely 3/?-hidroxi-androszta-5,15-dien-17--ont aeetilezéssel (pl. piridin/ecetsavanhidrid eleggyel) 3'^-aoatáttá alakítunk. Az ilymódon kapott 3/?-ae>etoxi-androszta-5,15-dién-17-on 15,16-kettős kötésére metilén-, ill. izopropilidéncsoportot addieionálunk. Ezt oly módon végezhetjük el, hogy a szteroidot dienitilszulfoxoniummetiliddel — vagy izopropilidén-csoport addíciója esetében — difenilszulfoniumizopropiliddel kezeljük [J. Am. Chem. Soc. 89, 3912 (1967)]. Piridin/ecetsavanhidrid eleggyel történő re-acetilezéssel 3/J-acetoxi-15,16-metilén-(ill. izopropilidén)-androszt-5-én-17-ont kapunk, melyet Wittig módszerével etilidénfoszforánnaj 3/?-acetoxi-15,16-metilén- (ill. izopropilidén)-pregna-5,17(20)-diénné alakítunk. A kapott vegyület lúgos hidrolízisével és Oppenauer-oxidáeióval (II) képletű 15,16-metilén- (ill. izopropilidén)-pregna-4,17-dién-3-ont készítünk. Amennyiben a kapott (II) képletű kiindulási anyag a 2- vagy 6-helyzetben halogén- szubsztituenseket nem tartalmaz, e csoportokat a (III) és (IV) képletű szteroidok halogénezésénél leírt módszerekkel a molekulába bevihetjük. A halogénszubsztituenseket tartalmazó (II) képletű vegyületeket előnyösen ezzel a módszerrel állíthatjuk elő. A (IX) képletű vegyületeket olymódon á!lí,hatjuk elő, hogy valamely (I) képletű szteroidot (melyben Rp, jelentése hidrogénatom és R3 jelentése S-metoxi-AS.S-rendszer) önmagában ismert módon a megfelelő 6-formil-származékká alakítunk, a farmil-csoportot nátriumbórhidriddel hidroximetil-csoporttá redukáljuk és a reakcióterméket enoléter-bontás útján dehidratáljuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismartetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-15 dákra korlátoznánk. 1. példa 20 7,0 g 15/?, 16^-metilén-pregna-4,17(20)-dién-3--on, 70 ml rnetilénklorid, 160 ml vízmentes terc. butanol, 12 ml piridin és 225 mg ozmium-tetroxid elegyéhez alapos keverés közben 10 perc alatt szobahőmérsékleten 95 ml 0,65 mólos N-25 -metil-morfolinoxid-peroxid oldatot csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,3 g nátriumszulf ittál elegyítjük és további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet oly módon dolgozzuk fel, hogy jeges-30 vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyersterméket 400 g szilikagélen kromatografáljuk. 2:1 arányú hexán-éter 35 elegyből történő eluálás után 4,3 g tiszta 17a-hidroxi-15/?, 16/9- metilén-pregn-4-én-3,20-diont kaounk. O. p. 190—191 C° (aceton-hexánból). (a)25 D = + 100° (c=0,l dioxánban). UV-spektrum: «241 = 17 200. Az éteres eluátumból 1,2 g tiszta 40 17a,20-dihidroXi-15/?,16/?-metüén-pregn-4-én-3--ont kapunk. O. p. 192—196 C° (aceton-hexánból). £241=16 700 I(O)25 D =+37° (c = 0,l dioxánban). 45 A kiindulási anyagként felhasznált 15/?, 16/?-metilén-pregna-4,17(20)-dién-3-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 3
