160295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5H-dibenz[b,f]-azepin új származékainak előállítására
11 céljából a hatóanyagot valamely szilárd poralakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint b urgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú poletilénglikolok hozzáadásával és az így kapott keverékből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. Ez utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk, vagy pedig valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is alkalmazhatunk bevonószerként. E bevonószerekhez színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megkülönböztetése céljából. A tabletták vagy drazsék előállítását közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 1000,0 g hatóanyagot 550,0 g tejcukorral és 292,0 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket megnedvesítjük 8,0 g zselatin alkoholos oldatával és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g koHoidos szilíciumdioxidot keverünk a szemcsés anyaghoz és ezt a keveréket 10 000 db, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk. A tablettákon kívánt esetben osztóhornyokat is képezhetünk a könnyebb adagolás lehetővététele céljából. b) 200,0 g hatóanyagot 16 g kukoricakeményítővel és 6,0 g kolloid szilíciumdioxiddal jól öszszekeverünk. A keveréket megnedvesítjük 2,0 g sztearinsav, 6,0 g etilcellulóz és 6,0 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával, majd az V. Svájci Gyógyszerkönyv előírása szerinti III finomságú szitán átayomva szemcsésítjük. A szemcsésanyagot kb. 14 óra hosszat szárítjuk, majd III—Illa szitán átverjük. Ezután 16,0 g kukoricakeményítőt, 16,0 g talkumot és 2,0 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá és a keverékből 1000 drazsémagot sajtolunk. Ezeket 2,000 g Lacca, 7,500 g arabmézga, 0,150 g színezék, 2,000 g nagydiszperzitású szilíciumdioxid, 25,00 g talkum és 53,350 g cukor elegyéből készült tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 360 mg, hatóanyagtartalma 200 mg. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpok készíthetők, amelyek az (I) általános képletű vegyületet, ül. az (I) általános képletű karbonsav erre alkalmas sóját valamely semleges zsír-alapanyagba bedolgozva tartalmazzák; készíthetők zselatin-rektálkapszulák is, amelyek a hatóanyagot vagy annak valamely alkalmas sóját polietilénglikolokkal kombinált alakban tartalmazzák. Parenterális, különösen intramuszkuláris beadás céljaira készített ampullázott készítmények 12 az (I) általános képletű karbonsav valamely vízben oldódó sóját, előnyösen nátriumsóját tartalmazhatják, előnyösen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben erre alkalmas stabilizálószerekkel 5 és/vagy pufferans^agokkal kombinálva vizes oldatban. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemlélteié tik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs e példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 15 1. példa 5-metil-10,l l-dihidro-5H-dibenz[b,f ] azepin-3--ecetsav. 2o 10,0 g 5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f] azepin-3-acetonitril 500 ml kloroform és 50 ml absz. etanol elegyével készített oldatát 0—5° hőmérsékleten hidrogénkloriddal telítjük, majd 14 óra hosszat keverjük 20—25° hőmérsékleten. Ez-25 után az oldatot bepároljuk, a maradékot 100 ml dioxán és 20 ml víz elegyével 40° hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd ismét bepároljuk. Az így kapott nyers etilésztert 100 ml etanol és 30 ml 5 n nátriumhidroxidoldat elegyével 1 óra 3Ü hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt azután ledesztilláljuk és a visszamaradó alkalikus oldatot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott vizes szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk, majd az elkülönített szerves oldószeres .í5 fázist 2 n nátriumkarbonátoldattal többször extraháljuk. A nátriumkarbonátoldattal készített kivonatokat egyesítjük és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Á kivált halványsárga kristályokat leszivatással szűrjük, majd ciklohexánból átkristályosítjuk. Az így kapott 5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-ecetsav 140—141°-on olvad. Hozam 51,0%. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő 7,8 g 5-butil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[bi]azepin-3-acetonitril (olajszerű termék) kiindulóanyagként való alkalmazásával az 5-butil-10,ll-dihidro~5H-dibenz[b,f]azepin-3-ecetsav (olajszerű termék). Hozam 46%. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő ki-0 indulóanyagok az alábbi módon állíthatók elő: a) 10,1 l-dihidro-5H-dibenz [b,f ] azepin-3-karbonsav. 16,5 g 5-acetil-10,ll-dihidro-5H~dibenz[b,f] azepin-3-karbonsavat 15,0 g káliumhidroxid 300 ml absz. etanollal készített oldatában 16 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az etanolt rotációs bepárolóban teljesen elpárologtatjuk és a maradékot vízben oldjuk. A kapott tiszta vizes fázist megsavanyítjuk és a kiváló kristályokat leszívatásisal elkülönítjük. Absz. etanolból történő átkristályosítás után a kapott 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]-azepin-3-í-s -karbonsav 196—197°-on olvad. 6
