160292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa-helyettesítetlen-11 béta-klór-19-norszteroidok előállítására
9 160292 10 zolino-vegyületeket szokásos módszerekkel, pl. preparatív vékonyrétegkromatográfiával választhatjuk el; a l'-pirazolino(4',3':16a,17a)HSZármazékok általában a kevésbé poláros frakciókban jelennek meg. A (VI) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó ll/?-klór-pirazolino-szteroidokat nem-savas közegben végrehajtott pirolízissel a megfelelő 11/?-klór-16-metil-A16-szteroidokká alakíthatjuk. A reakciót a megfelelő lla-hidroxi-vegyületek előállítása kapcsán a korábbiakban már ismertettük. Ha a pirolízist savas közegben végezzük, 16,17-metilén-csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk. A lla-hidroxi-vegyületek előállítása kapcsán ezt a reakciót is leírtuk. Ha a (II) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó (ll/?-klór-3-oxo-/í4-szteroid-vegyületeket enol-észterképző szerrel, előnyösen valamely izopropenilaciláttal, pl. izopropenilaoetáttal reagáltatjuk, 3-aciloxi-A3 ' 5 -csoportot tartalmazó 17a-aciloxi-vegyületeket kapunk. Ezeket a vegyületeket a (II) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó 3-oxo-A4-szteroidok 17-észtereinek enol-észteresítésével is előállíthatjuk. A fenti módon előállított 3,17-diésztereket azután a 6/?-heryzetben az említett szabadalomban leírt módon klórozhatjuk. Az eljárás során a klórozást pozitív klórforrással, pl. molekuláris klórral vagy N-klór-amiddal, ill. -imiddel, pl. N-klór-szukcinimiddel vagy N-klór-acetamiddal végezhetjük. Ha klórozószerként molekuláris klórt alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely karbonsav, pl. ecetsav, propionsav vagy pivalinsav és valamely tercier bázis, pl. trimetilamin, terietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük, míg N-klór-amidok, ill. -imidek felhasználása esetén előnyösen szervetlen vagy szerves bázisok, pl. alkálifémaoetátok, így nátrium- vagy káliumacetát, vagy tercier aminők, így trietilamin, trimetilamin vagy piridin és valamely karbonsav, pl. ecetsav, propionsav vagy pivalinsav jelenlétében dolgozunk. A klórozási reakció során ö/J-klór-S-oxo-A4 -szteroidokat kapunk. Ha dienolésztereket kívánunk előállítani, ezeket a vegyületeket pl. valamely trialkil-ortoformáttal, így trietil- vagy trimetil-ortoformáttal, vagy valamely savanhidriddel, így ecetsav- vagy propionsavanhidriddel, sav, pl. perklórsav, toluol-p-szulfonsav vagy szulfoszalicilsav jelenlétében alakíthatjuk ki. A 6,ll/?-diklór-dienolétereket és -észtereket oxidálószerekkel kezelve a megfelelő 3-oxo-A4,6 -szteroidokká alakíthatjuk, A reakcióban olyan oxidálószereket használunk fel, amelyek dienoléterek vagy -észterek a„ß : y,ő-telítetlen ketonokká alakítására alkalmasak, így pl. mangándioxidot vagy kloranilt alkalmazhatunk. Dienolészterek oxidálására célszerűen mangándioxidot használunk fel. A (II) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó 6,ll/?-diklór-3~oxo-A4' 6 -szteroidokat és 17-észter-származékaikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely, a korábban említett szabadalom szerint előállított (VIII) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó 6,ll/?-klór-3-oxo-A4> 6 -szteroidot a (VII), 5 (VI), (IV) és (III) képletű D-gyűrűk előállításánál ismertetett reakcióknak vetünk alá. A reakciók során a 3-oxo-zf4> 6 -csoport változatlan marad. 10 Az 1. példában kiindulási anyagként felhasznált lla,17a^dihidroxi-19-norpregn-4-én-3,20--diont úgy állíthatjuk elő, hogy a viszonylag könnyen hozzáférhető 21-jód-prednizolont pl. szulfit redukálószerrel ll/?,17a-dihidroxipregna-15 -l,4-dién-3,20-dionná redukáljuk, a kapott terméket N-haloamiddal vagy N-haloimiddel, pl. N-bróm-szukcinimiddel vagy N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk tercier szerves bázis, pl. piridin, kinolin stb. jelenlétében, a kapott termé-2Q ket kéndioxiddal 17a-hidroxi-pregna-l,4,9-trién-3,20-dionná alakítjuk, a kapott vegyületet pl. nedves piridinben aktivált cinkkel reagáltatva 3,17a-dihidroxi-19-norpregna-l,3,5(10),9-tetraén-20-onná aromatizáljuk, a kapott terméket alki-25 lezőszerrel, pl. alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal, így etiljodiddal vagy dimetilszulfáttal reagáltatva a megfelelő 3-alkoxi- (pl. 3-metoxi)-származékká alakítjuk; a kapott vegyület 20--keto-csoportját valamely keton-blokkoló vegyü-0 lettel, pl. glikollal, így etilénglikollal védjük; a kapott terméket diboránnal, majd lúgos hidrogénperoxiddal kezelve a megfelelő lla-hidroxi-származékká alakítjuk, és a hidroxi-vegyületet redukcióval, pl. fém/ammónia redukáló rendszerrel, pl. folyékony ammóniában litiummal proton-forrás, pl. valamely alkohol jelenlétében végzett redukcióval, majd ezt követő hidrolízissel, pl. savas hidrolízissel a kívánt termékké alakítjuk. 40 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A termékek optikai forgatóképességét kb. 1 vegyes %-os kloroformos oldatban határoztuk meg, míg az U.V. spektrumokat etanolos elegyben vettük fel. 1. példa lla-hidroxi-19-norpregna-4,16-dién-3,20-dion és lla-hidroxi-16a-metoxi-19-norpregn-4-én-3,20-dion 2 g lla,17a-dihidroxi-19-norpregn-4-én-3,20--dion és 2 g szemikarbazid-hidroklorid 100 ml metanollal készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A szilárd terméket szűréssel összegyűjt-60 jük. A kapott szilárd termék, 2 ml piroszőlősav, 14 ml víz és 40 ml ecetsav oldatát 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az oldatot csökkentett nyo-65 máson betöményítjük, és a maradékot etilacetát ;>
