160281. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefaloglicin antibiotikum tisztítására
160281 keverő készülékben nagy viszonylagos nedvességtartalom hatásának tesszük ki a dihidrátalak eléréséig. Alkalmazhatunk azonban más hidratációs módszereket is a ceifaloglicerin-dihidrát előállítására. Így pl. a találmány szerinti eljárással kapott lényegileg vízmentes cefaloglicint oly módon is 8—10 súly% víztartalmú hidrát-alakba hozhatjuk, hogy az említett módon kapott vízmentes cefaloglicir.-kristályokat vízben kb. fél óra hosszat őröljük, majd leszűrjük, a szilárd anyagot acetonnal mossuk és vákuum-szárítószekrényben súlyállandóságig szárítjuk. A hidrát-alakba hozott cefaloglicint pl. az alábbi összetételű készítmény alakjában alkalmazhatjuk az antibiotikumterápiában: 250 mg/5 cm3 cefaloglicin-tartalmú oefaloglicin szuszpenzió: kristályos cefaloglicin-hidrát 5,5 g szacharóz, gyógyászati minőség 50,0 g oldható szacharin 0,2 g nátriumciklamát 1,0 g nátriumklorid (por alakú, gyógyszerkönyvi minőségben) 0,5 g citromsav, por alakú 0,1 g nátriumcitrát, por alakú 0,2 g F.D.& C Yellow No.6 színezék, alumíniumlakk 0,05 g mesterséges narancs-aroma 1,0 g borsmenta-aroma 0,1 _g 58,65 g A fenti összetételű készítmény száraz porkeverék alakjában, zárt edényben 25—50 °C hőmérsékleten 1 hónapig is minden változás nélkül tárolható. Ha ebből a száraz por alakú készítményből a cefaloglicin-tartalom mikrobiológiai módszerrel való meghatározására vagy terápiás célra szolgáló vizes szuszpenzió előállítására mintát veszünk, akkor ehhez a száraz porkeverékhez anriyi tisztított vizet adunk, hogy a kapott szuszpenzió kb. 50 mg/ml cefaloglicint tartalmazzon. A találmány szerinti eljárás részleteit közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 10 g nyers cefaloglicint 400 ml oldószerelegyben szuszpendálunk, amely 1:1:1 tf. arányban tartalmaz acetonitrilt, metanolt és vizet. Az így kapott szuszpenzióhoz 3 ml tömény (12 n) sósavat adunk cseppenkint, mindaddig, míg a cefaloglicin tiszta oldatot nem kéraez (néhány, szűréssel eltávolítandó rögtől eltekintve). Az így kapott cefaloglicin-oldathoz azután tömény (14 n) ammóniumhidroxidoldatot adunk cseppenkint, mindaddig, míg a hozzáadott mennyiség el nem éri az előbbiekben hozzáadott savval ekvivalens mennviséget. Az így kapott elegyet állni hagyjuk, miközben a oefaloglicin kristályos 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 alakban kiválik. A levált kristályokat elkülönítjük a semlegesített oldószer elegytől és vákuumban, 30 °C hőmérsékleten, 0,5 súly% alatti víztartalomig szárítjuk őket. (Kitermelés 80% felett.) 2. példa: 10 g nyers cefaloglicint 100 ml 1:1 tf. arányú aeetonitril—víz elegyben szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz kb. 2,5 ml tömény sósavat adunk, a cefaloglicin oldódásának eléréséig. Azután metanol és a sav semlegesítésére ekvivalens mennyiségű ammónia elegyét adjuk az oldathoz, a cefaloglicin kristályosodásának elérése céljából. A kivált cefaloglicm-kristályokat elkülönítjük a semlegesített oldószerelegytől, vákuumban 30 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk a kristályos terméket és így vízmentes kristályos cefaloglicint kapunk. 3. példa: Ebben a példában leírjuk a cefaloglicin 7-aminooefalosporánsav N-védett aminocsoportú, vegyes anhidrid-alakú fenilglicirmel való acilezése útján történő előállítását és a kapott terméknek a találmány szerinti eljárással történő átkristályosítását és tisztítását. Az aminocsopo'rt megvédése. Balraforgató D-alfa-fenilglicint egy rozsdamentes acél desztillálókészülékben benzolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 50%-os nátriumhidroxidoldatot adunk és az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 50—70 °C hőmérsékleten. Ezután acetecetsav-metilésztert adunk hozzá és visszafolvatás mellett forraljuk mindaddig, míg a víztartalom azeotropos desztilláció útján teljesen el nem távozik. Ezután a reakcióelegyet egyenlő térfogatú acetonnal hígítjuk, majd nyitott edénybe átöntve sózott .léggel lehűtjük. A képződött nätrium-3-(D-alfa-karboxi-benzilamino)-krotonát "" ' H I C6H 5 —C—€OONa I NH O I II CH3 —C=CH—C—OCH 3 kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk, 65 °C hőmérsékleten levegőn megszárítjuk és finom porrá őröljük. A 7-aminocefalosporánsav-tozilát-só elkészítése. 7-aminocefalosporánsavat üvegbélésű edényben acetonban szuszpendálunk és p-toluolszulfonsav-monohidrát acetonos oldatát adjuk hozzá 5' °c és —5 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a nem oldódó 3
