160260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenoxi-2-amino-alkánok előállítására

160260 brómot jelent) vagy egy CH2—CH— képletű N H 5 csoportot jelent — reagáltatunk. A IV általános képletű kiindulási vegyületek a szokásos, például a 766 ®49 számú brit szabadalom leírásában vagy a „Bouben—Weyl" 4. kiadás XI/2. kötet (1958) 1228—330. oldalán leírt módszerek- 10 kel állíthatók elő. c) V általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R és Rí—Rß a fenti jelentésűek, Y pedig hidrogénatomot, hidroxilcsoporlot vagy aminoicsoportot jelent — redukáló-- 15 szerekkel, például katalitikusan gerjesztett hidrogénnél vagy fcomlex fémhidridékkel kezelünk. Az V általános képletű kiindulási vetgyületek megfelelően szubsztituált il-ifenoxi-2--oxo-alkánokból (amelyekhez III általános kép- 20 létű fenolá'tok és megfelelő lánchosszúságú 1--halogén^2-oxoalkánok reagáltatásával juthatunk) ammóniával, hidroxilaminnal vagy hidrazinnal állíthatók elő, amikor is redukáló körülmények között ezt a reakciót közvetle- ?f nül továbbvihetjük az I általános fcéoletű vegyületekig. Az I általános képletű vegyületeknek az a szénatomja, amelyhez iá szabad aminoesoport . kapcsolódik, aszimmetrikus, ezért racemátokként is, és optikailag aktív alakban is előfordulnak. A racemátok a szokásos módszerekkel. például D-3-forámkámfor-8-sz,ulfonsavval vagy . dibenzoil-D-borkősiawal optikai antipódjaikra bonthatók. Az optikai antipódok előállítására 35 egy másik lehetőség az, (hogy optikailag aktív vegyületekből indulunk ki, amikre például az a) pont szerinti eljárásiban van lehetőség. A találmány szerinti I általános képletű 1- 40 Hfenoxi^amino-alkánok ismert módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Erre alkalmas savak például a sósav, hidrogénsav, kénsav, maleinsarv, ecetsav, oxálsay, tejsav, borkősav, borostyárikősav vagy 45 metánszulfoinsav. Az I általános képletű vegyületeknek, ill. fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóiknak az embeirgyógyászatban érdekes terápiai tulajdonságaik vannak. Állatkísérletekben egeréknél 50 hosszantartó, erős .görcsoldó hatást fejtenek ki anélkül, hogy az ezzel a hatással együtt eddig mindig fellépő szedáció jelentősebb mértékben mutatkozna. Különösen értékesnék bizonyultak a kétszer szubsztituált l-femoxi-2- 55 -aminopropánoik és -butánok, főként azok, amelyeknél a fenilváz ,2r- és 4-, ill. 2- és 6-helyén metil- és/vagy etilesoport van. Azok a találmány szerint előállított vegyületek is igen értékesék, 'amelyekben a fenilváz 24ielyén levő 60 metil- vagy etilcsoportot kívül még két további alkilszubsztituens is van a 3-, 4- vagy 5-helyzetben. Különösen értékes például az 1^(Í2',6'-dimetil-fenoxi)-2-aminapropián-'hidrokIoirid; ha- BÍ! tásos az l-i(2,

',i6'-dimetiMemo.xi)-,2nammaoentán-hid.roklor.id, valamint az l-i(2;',3.',i5'-trimetil-íer!oxi)-2^aiminobután-ihidiroklorid is. Terápiás célokra értékes továbbá a találmány szerint készült vegyületek légzést serkentő hatása, erre a célra a 4-helyan imietil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületek, különösein az l-(4'-toliloxi)-i2-aminopropán, patkányokon fokozottan hatásosnak bizonyultak. Ezenkívül a találmány szerint készült vegyületnek kitűnő aritiaritmiás hatása van. A találmány szerint előállított anyagoknak, ill. fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóinak javasolt legnagyobb egységadagja peroral 13 alkalmazásra 1—30ö mg (0,0116—5 mg/kg), előnyösen 3-0—200 mg i(0,5—3..3 mg/kg), adott esetben más farmakodinamikusan hatásos anyagokkal, például benzodiazepin vagy femotiazin típusú nappali nyugtatókkal vagy szkopolamin típusú görcsoldóikkal kombinálva. Az I képletű hatóanyagok egymással kombin álhatók. A találmány szerinti anyagok legnagyobb megengedett adagja parenterális alkalmazás esetén 0,1—20 mg (0,01:6—0,38 mg/kg). Az I általános képletű anyagok alkalmazási formái például tabletták, drazsék, por, végbélkúp, oldatok vagy depóSkészítméinyek lehetnek. Ezek előállítására a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, bevonatok, szétesést elősegítő anyagok, kötőanyagok, csúsztatószerek, kenőanyagok, sűrítő és/vagy 'hígítószerek, ízesítőanyagok, szuszpendálószerek vagy késleltető hatású szerek használhatóik. Alkalmas hordozók és hígítók például a kalciumíkaríbonát vagy -foszfát és a tejcukor. Alkalmas szétesést elősegítő anyag például a kukoricaíkeményítő vagy az alginsav, kötőanyag például a polivinilpirrolidon, a keményítő vagy a zselatin, kenőanyag például a magnéziumszteiarát vagy a talkum, bevonóanyagok például a cellulózészterek (pl. cellulózaoetátftalát) vagy a po~ iivnii-vegyületek (pl. polivinilacetát), depókészítmények előállítására például a karboxipolknetilén, a ikarboximetilcellulóz vagy a polivinilalkohol, édesítőszerek és ízesítőanyagok például a oukor, a szorbit, a szacharin, a ciklamát, a vanillin és a narancsextrakt. A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását ismertetik, de nem jelentik a találmány korlátozását. A példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 1 -(2' ,6 '-Dknetil-fenoxi)-2- aminio-propán-4iidiroikloirid 245 g l-i(2',6'^dimeítil-fenoxi)-)2-propanoin-oximot il30O ml metanolban oldunk, és 5 a.tt nyomás alatt 60°-on íRaney^nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor elválasztása után a metanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot etanolban oldjuk. Éteros hidrogénklorid hozzáadására a hidroklorid ki-2,