160214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-származékok és sóik előállítására

160214 11 12 3. példa: 6. példa: Az 1. példában megadott eljárás szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-((N,N-dirnetilkanbamoil)-n3-fenil-5-klórindol helyett 2-(N,N-dimetilikarbamoil)-3-fenil-45-nitroindolt használunk, ily módon l-ciánmetil-i2-í(N,N-dimetilkarbamoil)-'3Hfenil^5-mtroindolt kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. A kapott termék olvadáspontja 17.2—172,i5 °C. 4. példa: 19,3 g l-ciánmei

til-2-(N,N-dimetilkarbamoil)-3-fenil45-íklórindort 100 ml vízmentes tetrahidrofuránbain feloldunk, az oldatot szobahőmérsékleten cseppenkint hozzáadjuk 6 g litium-alumíniumhidrid szuszpenziójához vízmentes éterben. A keveréket visszafolyató hűtő alkalmazása és keverés közben 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd hűtés és keverés köziben óvatosan, cseppenkint vizet adunk hozzá, a felesleges hidrid elbontására és a komplex felhasítására. A szerves réteget elkülönítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és 16,7 g olajos halmazállapotú l-(2'-amÍ!noetil)^2-(N,N-dim]etila1

minometil)-3--fenil45~klórindolt kapunk. Az így kapott szabad bázist éterben oldjuk, az oldatba hűtés é3 keverés közben sósavgázt buborékoltatunk. A keletkezett csapadékot leszűrjük és megkapjuk a dihidrokloridot, melyet etanolból átkrisitályosítva, 242—248 °C-on bomlás közben olvadó színtelen kristályokat kapunk. 5. példa: 180 ml vízmentes éterben szuszpendált 8,8 g litiumalumíniumhidridhez 20 °G alatt részletekben hozzádunk 15 g l-ciánmetil-,2-i(N,N-dietilkanbamoil)-!3-(o-fluorfenU)-5-klórindolt. A keveréket 4 órán át visszafolyatás köziben forraljuk. Ezután az elegyet jéggel lehűtjük, majd óvatosan, cseppenkint 70 ml vizet adunk hozzá, a felesleges hidrid elbontására és a komplex felhasítására. Az éteres réteget dekantálással elkülönítjük, a maradékot éterrel mossuk. A szerves rétegekeit egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk és 14,4 g l-(2'-aminoetil)^2^(N,,N-dietilaminometil)-i3-(oHfluorfeinil)-5-klórindolt kapunk. Az így kapott szabad bázist feloldjuk 30 ml etanolban (a szabad bázis 14,4 g) etanolos sósavval kezeljük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot forró izopropilalkoholban oldjuk, étert adunk hozzá, hűtjük és megkapjuk a sósavas sót. Az így nyert sósavas sónak szabad bázissá történő átalakításával, kromatográfiás tisztításával szilikagélen, majd a kapott tiszta bázisnak sósavas sóvá alakításával 223—225 °C olvadás^ pontú analitikai tisztaságú mintát kapunk. 10 g lTCÍánmetil-2-i(N,N^dimetilkaríbamoil)-3--fenil45-klórindolt 50 ml tetrahidrofurán és 50 5 ml etanol ele-gyében oldunk, majd 2(0 °C-on és légköri nyomásán Raney-inikkel katalizátor jelenlétében (a katalizátort 15 g 50%-ios Raneynikkel ötvözetnek vizes nátriumhidroxid oldattal 90 °C-on 1 órán át tartó kezelésévél nyer-10 jük) addig hidrogénezzük, míg 2 mól-egyenérték hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot éterben oldjuk, az oldatba sósavgázt buborékoltatunk:. 15 A képződött csapadékot leszűrjüjk, éterrel mossuk és benzol-metanol keverékből átkristályosítjuk, miáltal 6,5 g l-(2'-aminoetil)-2^(N,N-dime,tilkarhamoiil)-3^fenil-j5-klárindol^hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 22i6—230 °C-on 20 olvad. Etanolból átkristályosítva színtelen tűket kapunk, melyek bomlás közben 228—230 °C-on olvadnak. A szabad bázist a sósavas só ammó-25

niás kezelésével kapjuk meg. Ciklohexán-benzol keverékéből átkristályosítva 47—49 °C-on olvadó kristályokat kapunk. ,0

7. példa: 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 5,5 g l-ciánmetil-2-(N,,N-dimetiilkarbamioil)-3-fenil-5--nitroindolhoz 0,5 g nátriumbórhidridet adunk. „5

A keverékhez 20 °C^on, cseppenkint, keverés közben hozzáadunk 10 ml száraz tetrahidrofurartban oldott 1,6 g bórtrifluorid^éteriátot. Beadagolás után a kavertetést további 3 órán át folytatjuk 20 °C-on. A reakciókeverékhez cseppenkint vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroform rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és sárga, szilárd h aim azállapotú 1 H(2 ' jaminoetil)-2-;(N,N-di:metilkarbamoil^S-fenil-S-nitraindolt kapunk. Az így kapott szilárd anyagot feloldjuk sósavat tartalmazó etanolban, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot izopropüalkoholból átkristályosítjuk és 3,1 g sárga, kristályos lj(2'-aminoet:il)-2-í(iN,N-dimetilkairbamoil)" -3-fenil-5-nitroindolHhidrokloridot kapunk, mely 175—178 °C-on olvad. 55 8. példa: 150 ml tetrahidrofuránban oldott 5 g 1-ciánmetil-2M:(N,,N-dimetilkaribamoil)-3-fenil-5-in:itroindolt szobahőmérsékleten és légköri nyomásion Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogé-60 nézünk, míg 5 mól-egyenérték hidrogén abszorbeálódik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot sósavas etanolban feloldjuk, az gí oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot