160211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1-3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
7 160211 8 3-(o4dárfenil)-5-dimetilamino-indol-2-karbonsav, 3-(o-fluorfenil)-5-metil-indol-24sarbonsav, 3-(o~fluorfenil)-5-metoxi-indol-2-kartoonsav, 3-(o~fluorfenil)-5-trifluormetil-indol-2--karbonsav, 3-(o-fluorfenil)-5-metilszulfonil-indol-2--Ikarbonsav, l,5-dimetil-3-fenil-indol-2-karbonsav, l-metil-3-fenil-5-trifluormetil-indol-2--Jkarbonsav. A (Villa) általános képletű indol-2-karbonsavészter-származékokat — ahol R1 , R 2 , R 3 és R4 jelentése a fent megadott — (V) általános képletű benzol-diazóniumsók és (VI) általános képletű /Mtetokaribonsavészter-származékok reakciójával közvetlenül előállíthatjuk. Az eljárás megvalósítása során a (VI) általános képletű ß-ketokarfoonsaveszter-szarmazekot bázis, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriummetilát, nátriumetilát, nátriumacetát, vagy káliumacetát jelenlétében, megfelelő oldószerben, pl. vízben, metanolban vagy etanolban reagáltatjuk az (V) általános képletű benzol-diazóniumsókkal. A reakció könnyen végbemegy. Az (V) általános képletű benzol-diazóniumisók instabilitása miatt a reakciót előnyösen 10 °C alatti, célszerűen 5 °C alatti hőmérsékleten végezzük. A terméket ezután savval kezelve a (Villa) általános képletű indol-2-karbonsavészter-származékokat kapjuk. A terméket célszerűen a következő lépés előtt egyszer elkülönítjük. A fenti reakcióban savként pl. ásványi savakat mint sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat vagy hasonlókat, vagy Lewis-savakat, mint cinkkloridot, ferrikloridot, alumíniumkloridot, sztannakloridoit, bórtrifluoridot vagy hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen a következő oldószerek jelenlétiéiben végezhetjük: alkanolok, pl. metanol, etanol vagy izoprapanol, aromás szénhidrogének pl. benzol, toluol vagy xilol, szerves savak pl. hangyasav v,agy ecetsav, vagy egyéb szerves oldószereik, pl. aceton, kloroform vagy eiklohexán. A fenti eljárással pl. a következő (Villa) képletű indol-2Hkaríbon!sav-származéko;kat állítjuk elő: etn-5-metil-3^eoil~indol^2-ka,rboxilát, metil^5-metil-3^fenil-indol-2-ikariboxiMt, tericbui til-í5Hmetil-3-fenil-indolH2-karboxilát, etn-i3-fenil^5-trifluoirnietil-mdol^2-karboxilát, etil-H5-metilszulfonil-3-fenil-i;ndol-2-k:arboxi]át, etÜJ5-etilsziuMoinil-3^fenil-indol-2-fcartboxilát, etil-Sjdimetilamiíno-S-fenil-kiidol^-karboxilát, etilH5-dietilamLno-n3Hfenil-Í!ndol-2Hkarboxilát, etil-3-i(o^fluorfenil)-5-imetilHÍi ndol-2-kar!boxilát, etil-3-(o-fluorfenil)^5nmietoxi-i;ndol-2-^kanboxilát, etil^3-(o-fluoirfenil)^! 5-itriífluörmetil-mdol-2-Jkarboxilát, etil-3-i(o-fluorfenil)H5-metilszulfoinil-iindol-2--karfooxilát, etil^3-(o-klórfenil)-i5-inetoxi-indol-j2-karboxilát, etil-3-{o-kló:nfenil)-5-dÍ!metilamino-indol-2--karboxilát, etil-5-ihróim^6-metoxi-3-'fenál-;iíndoll H2-kai , iboxilát, etil-5-metil-3H(p-ítolil)-indol^2r-bariboxilát. 5 A (VlIIb) általános képletű indol-2-karbonaav-származékokat — ahol R, R1 , R 2 és R 3 jelentése a fent megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIIIc) álltalános képletű indol-2^kar-10 bonsavészter-«zármazékokat —• ahol R, R1 , R-, R: ' és R 6 jelentése a fent megadott — a megfelelő szabad savaikká alakítjuk. Ha a (VIIIc) általános képletű indoli2-ikar,bon!savészter-származékokat célszerűen hidrolizálószer jelenlété-15 ben vízzel és/vagy alkanolokkal, pl. metanollal vagy etanollal kezeljük, a megfelelő (VlIIb) általános képletű indol-2-íkarbonsav-származékokat kapjuk. Hiidrolizálószerként pl. ásványi savakat mint 20 sósavat vagy kénsavat, alkálilfémhidroxidokat mint nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot, alMlifémkatlbonátokat mint nátriumkarbonátot vagy káliumkarbanátot, .alkáliföldfémhidroxidokat mint bármmmdtroxidot vagy kal-25 ciumhidroxidot, ammóniumvegyületeket mint ammóniumhidroxidot vagy hasonlókat alkalmazhatunk. Legelőnyösebb hlidrolizálószereknek az alkálifémhidroxidok és alkáliföldfémhidroxidok bizonyultak. A reakciót sozbahő-30 mérsékleten is végrehatjhatj.uk , előnyösen azonban megnövelt hőmérsékleten dolgozunk. A (VIIIc) általános képletű indol-2-karibonsavészter-származékokat továbbá ásványi sav 35 jelenlétében szerves .savval, pl. ecetsavval vagy propionsavval kezelve is átalakíthatjuk (VlIIb) általános képletű indol-J2-,karibonsav-származékokká. 40 Egy másik eljárásmód szerint, ha R 6 helyén tenc,butilHcsoportot tartalmazó (VIIIc) általános képletű indol-2-.karbonsaivészter-származiékokból indulunk ki, e vegyületeket ásványi sav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében mele-5 gítve alakíthatjuk (VlIIb) általános képletű indol-2-karbansavszármazékokká. Az R6 helyén benzil^csoportot tartalmazó (VIIIc) általános képletű indol^Hkarbonsavészternszármazékokat hidrogenolízissel alakíthatjuk a megfelelő savakká. A kívánt termékekéit fémsóik vagy ammóniumsóik formájában kaphatjuk. A fenti eljárással pl. a következő (VlIIb) általános képletű indol-2-kari>onsav-*zármazókokat állítjuk elő: 55 5-metil-3-fenil-indol-i2-;karbonsav, 5-metoxi-3-fenil-indol-2-kar;bonsav, 6- (vagy 8-)metoxi-3-feml-indol-2-:karibonsav, 5-trifluormetil-3-feml4ndol-2-karfoonsav, '5-mietilszulífonil^3-fenil-indol-2-karbonsav, S-etilszulfiOinil-S-fenil-indol^^karbonsav, .5-dimetilaminoj3Hfenil-i.ndol^2-karibonsav, 5-dietilamino-3^fenil-indoP2-karfoonsav, 5-piperidino-3Hfenil-TÍndol-^2-| karbonsav, 65 3-(o-klórfenil)-5-metil-indol-2-kailbonsav, 4
