160201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,9b-tetrahidro-2(2H)-indeo[1,2-e]piridin-alkán-származékok előállítására
160201 6 rék forráspontján visszaifolyatás közben, adott esetben a reakciókörülmények között iners oldószerben, pl. kevés szénatomos alkoholban, mint amilyen z< metanol vagy etanol. A reakció kb. 2—16 óráig tart. A kapott termék ismert módszerekkel különíthető el, és például kristályosítással tisztítható vagy közvetlenül tovább feldolgozható. A II általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagok részben ismertek, és a következő módon á.llíth?|tók elő: III általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy VI általános képletű tatrahidroizoinikotiinsavészterieket — éhben a képlétben Rs metil- vagy benzilcsaportot jelent — egy VII általános képletű magnéziumvegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Rt a fenti jelentésű —: a keletkező termékek hidrolízisével azután a VIII általános képletű vegyületekhez jutunk — ebben a képletben Rt és R s a fenti jelentésűek. Ezeket vagy közvetlenül, polifosziforsavval való hevítés útján, vrgy szabad karbonsavakká való hidrolízis, a savklorid előállítása (például tionilklorid segítségével) és Friedel-Cr:fi|fts katalizátoros, például vízmentes alumíniumkloridos ciklizálás útján alakítjuk át IX általános képletű vegyületekké — ebben a képletben Rí és R8 a fenti jelentésűek —. A X általános képletű vegyületekhez — ebben a képletben Rt és R 8 a fenti jelentésűek — IX általános képletű ketonok karbonilcsoportjámfk CHOH-esoporttá való szelektív redukciójával juthatunk. III általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy X általános képletű vegyületben a hidrOiXilcsoportot könnyen újból lehasítható észterré vagy éterré való .átalakítással megvédjük, utána a keletkező vegyületet klór hangyasav valamely észterével reagáltatva a megfelelő uretánná alakítjuk át, ebből a védőesopoirtot újból eltávolítjuk, és az uretáncsoportot a védőcsoport lehasításáwal egyidejűleg vagy utána lúgosán hidrolizáltatjuk. Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóinak kis toxicitás mellett érdékes f;arrnf)kodLnamikai sajátságaik vannak, és gyógyszerként használhatók. , Állatkísérletek (sérüléses vizenyő patkányodkon) azt mutatták, hogy gyulladást csökkentő hatásúak. Az alkalmazandó adagok természetesen a beadás módjától és a kezelt állapottól függnek. Általában azonban a kísérleti állatok esetében kielégítő eredményeket kaptunk 3— 30 mg/kg testsúly adagokkal. Szükség esetén ez az adag 2—3 részletben vagy késleltetett alakban is beadható. Nagyobb emlősöknek a napi adag kb. 5—30 mg, perorális alkalmazásra a részadagok az I általános képletű vegyületek savaddiciós sóiból 2—15 mg-ot tartalmaz•nfjk, a szilárd vagy folyékony hordozóanyagokon kívül. Ezenkívül fekélyek ellen védő hatásuk is van, mint azt a patkányokon végrehajtott fenilbutazoin-gyoinorfekély-kísérletek eredményiéi kimutatták. Az alkalmazajndó adagok természetesen a beadás módjától és a kezelendő állapottól függően, változnak. Általában ajzonban a kísérleti állatokon kielégítő eredményeket ériünk el 5—20 mg/kg testsúly adagokkal. Szükség esetén ez az: adag 2—3 részletben vagy késleltetett .alakban is beadható. Nagyobb emlősöknek a napi adrjg kb. 10-—50 mg. Perorális alkalmazásra a .részadagok az I áltfjLános képletű vegyület savaddiciós sójából 3—25 mg-ot tartejimaznak a szilárd vagy folyékony hordozóanyagokon kívül. .Vérnyomáscsökkentő hatásuk narkotizált kutyákkal végzett vérkeringési kísérletekben nyilvánul meg. Az alkalmazandó adagok természetesen a beadás módjától és a kezelendő állapottól függően változnak. Általábrpi azonban a kísérleti állatokon kielégítő eredményeket értünk el 0,6—10 mg/kg testsúly adagokkal. Szükség esetén ez az adag 2,—3 részletben w<gy késleltetett alakban is beadható. Nagyobb emlősöknek a napi r«(dag kb. 3—10 mg; per orális alkalmazásra a részadagok az I általános képletű vegyület savaddiciós sójából 1—2:5 mg-ot tartalmaznak a szilárd vagy folyékony hordozóanyagokon kívül. Étvágycsökkentő hatásuk is van, amint ,EK patkányokkal végzett eleségfogyasztási kísérletekből kitűnt. Az alkalmazandó dózisok természetesen a beadás módjától és a kezelendő állapottól függően változnak. Általában azonban a kísérleti állatokon kielégítő eredményeket értünk el 3—30 mg/kg testsúly adagokkal. Nagyobb emlősök napi adagja kb. 10—50 mg; perorális alkalmazásra a részndiagok az I általános képletű vegyület savaddiciós sójából 3— 25 mg-ot tartalmaznak .aj szilárd vagy folyékony hordozóanyagon kívül. Gyógycélokra az I általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető srvviaddiciós sói felhasználhatók egymagukban vagy farmakológiaillag közömbös segédanyagokkal együtt megfelelő gyógyszerek formájában. Azok a szükséges kiindulási anyagok, amelyek előállításának módját nem ismertetjük, ismertek vagy ismert eljárással, illetve az itt ismertetett eljárásokkal ajnalóg eljárással vagy ismert; eljárásokkal analóg eljárással .állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás I képletű termékeihez kémiailag legközelebb álló 1,3,4,9b-tetr aihidro^2i(2.H)-i,ndenoi[ 1,2-c] -piridin-származékokqt a 700 170 számú belga saahadalmi leírás írja le. Ezekben a piridinosoport nitrogénatomjaihoz alkil-, lalkenil-, alkinil-, benzil-vagy fenetilcsoport kapcsolódik, és fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő és antidepresszív hatásúak. Éz itt következő példák az eljárás végrehajtásának módját vannak hivatva közelebb-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
