160192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-2(1H)-kinazolinon-származékok előállítására
13 metanolt, etanolt vagy dioxánt. A reakcióidő a (6) eljárásban célszerűen 10 perc és 5 óra között vaji, leggyakrabban 15—60 perc. -A (7) eljárást magasabb hőmérsékleten, célszerűen 30 és 120 9 C, előríyösen 50 és 100 °C 5 között hajtjuk végre. Ajánlatos katalizátorként sav jelenlétében és vízmentes körülményeik között dolgozni, hogy a XXVII és XXVIII általános képletű vegyületek kondenzálódj ana-k. Savként célszerűen egy erős savat használunk, 10 amely egyszersmind vízlehasítószerként is hat, és nem reagál számbaj övő módon a XXVII és XXVIII álta/lános képletű vegyületekkel. Erre a célra például vízmentes sósav (hidrogénklorid vagy .aromás oldószerben) alkalmas, felhasznál- 1,5 hatók azonban más'. erős vízlehrpító savak, amelyek közé szerves savak, például arilszulfonsavak vagy alkilszulfonsifjvak, például benzolszulfonsavak, p-toluolszulfonsav és metánszulfonsav is tartoznak, előnyösen aj p-toluoi- 20 szulfons&v alkalmazása. A használt savmenynyiség savként különböző, és sósav esetében célszerűen meglehetősen nagy felesleg alkalmazandó. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben, előnyösen aromás oldószerben, 25 például benzolban, hajtjuk végre. A reakcióidő például 1—50 órai lehet. Az így előállított VI általános képletű vegyületek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. 30 A (7) eljárásban kiindulási anyagokként használt XXVII általános képletű vegyületek célszerűen úgy állíthatók elő, hogy XXIX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben RIV, n és Rí'" a) fenti jelentésűek, és A egy 35 savhalogenid savmaradékát jelenti — magasabb hőmérsékleten lúggal hidrolizálunk. Ekkor célszerűen 50 és 140 °C, előnyösen 80 és 120 °C között dolgozunk. A hidrolízist cél- 40 szerűen alkálihidroxidda ,1, előnyösen nátriumvagy káliumihidroxiddal hajtjuk végre. A reakciót oldószeres közegben végezhetjük, a közeg előnyösen vízből és egy vízzel elegyíthető iners szerves oldószerből például adklikus vagy 45 ciklikus éterből, előnyösen dioxánból áll. A XXIX általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy XXX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben RIV, n és Rí'" a fenti jelentésűek — egy XXV általános 50 képletű izotioeianáttal és egy XXXI általános képletű savhalogeniddel — ebben a képletben A e. fenti jelentésű, és Z brómatomot vagy. előnyösen klóratomot jelent — vagy az említett savhalogenid és izotiociri|nát reakdótermékével 55 reagáltatunk. Az eljárás a (4) eljárással analóg módon hajtható végre. Az így előállított XXIX általános képletű vegyületek a reakdókeverékből ismert módon 60 elkülöníthetők és tisztíthatók. A XXIX általános képletű vegyületek teljes elkülönítésére és/vagy tisztítására azonban nincs szükség, mert a kapott, változó mennyiségben XXIX áltcüános kópletű vegyületeket tartalmazó reak- 65 14 ciótermék közvetlenül .. felhasználható XXVII általános képletű vegyületek élőállítására. A találmány szerinti eljárással készült I általános képletű vegyületek kitűnnek értékes farmakológiai hatásukkal. Ezeknek a vegyületeknek elsősorban gyuilladásgátló hatása vans ami például patkányokon végzett kísérletekből állapi tfaötó meg, amikor is karragénnel előidézett ödémák kezelésére alkalmaztuk őket. A gyulladásgátlószerként alkalmazható . I általános képletű vegyületek nr^pi mennyisége lO— 1000 mg, több -.(2—.4) adagban 3—500 mg súlyban, vagy retárdalakban. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí izopropilcsoportot képvisel, áltfllában különösen erősen hatnak gyulladás ellen.' -A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerként magukban vagy a megfelelő perorálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként használhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületeket farmakológiailag közömbös szerves vagy szervetlen segédanyagokkal keverjük. Segédanyagokként használhatók például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, szteajrinsav stb., sziruphoz: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok stb., injefedós készítményekihez: víz, alkanolok, glicerin, növényi olajok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokát tartalmazhatnak. Ha az I általános kópletű vegyületekben R vagy Y| szubsztituensek alku-, illetve alkoxicsoportot képviselnek, akkor előnyös, ha ezek 1—3, illetve 1—-2 szénatomosak. Általábfin előnyös, ha a XIV, XXII, XXIII, XXVII, XXIX és XXX általános képletű vegyületekben a benzolgyűrű 2-íhelyzetében nincs szubsztituens. Az I általános kópletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében legközelebb álló 4-fenil^2(lH)nkinazolinon-származékokait a 3097/67 számú japán szabadalom leírása ismerteti. Ezek az 1-helyzetben nem hordanak szubsztituenst, és farmakológiai hatásuk nem ismeretes. Közbülső termékekként használhatók gyógyszerek előállítására. 1. példa: 2-Izopropilamino^4-metil! benzofenonimin a) 4-Metil-2-:nitrobenzonitril 1O0 g 4-klór-3-nitrotoluol, 60 g rézi(I)cianid és 150 ml dimetilaeetamid keverékét visszafolyatás közben 4,5 óra hosszat forraljuk. A kapott ,1
