160191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
160191 11 12 tett éteres fázist azután 5 ízben 2000—2000 ml vízzel mossuk, a mosóvizet minden alkalommal 500 ml éterrel visszaextraháljuk, és a kivonatokat az egyesített éteres fázishoz adjuk. Az utolsó mosóvíz pH-jának kb. 4-nek kell lenni. Az éteres fázist 2000 ml 30%r-os konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. Így sűrűn folyó olajos maradékot kapunk, ezt 30°-on nagyvákuumban rotációs bepárlóban kis fordulatszámmal 16 óra alatt súlyállandóságig szárítjuk. A visszamaradó, R(+)-2-benziloxi-2-ázopropilmalonsav-monoetilészterben dús olajat 12 liter nátriumhuzal felett tartott éterben oldjuk, és nedvesség kizárásával erélyes keverés közben 1127 g (6,81 mól) 16 óra hosszat 50°-on nagyvákuumban szárított d-pszeudoefedrint adunk hozzá. Oldás (2—3 perc), majd d-pszeudoefedrinből és R(+)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsavetilészterből készített diasztereomerrel való beoltás után az oldatot két napig 0°-on állni hagyjuk. A kristálykérget a folyadék dekantálása után 5 ízben 1000—1000 ml vízmentes éterrel mossuk. Az így kapott R(+)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsav-monoetilészterből és d-pszeüdoefedrinből képződött diasztereomért 5000 ml éterben szuszpendáljuk, keverés közben 3000 g jeget és 685 ml tömény foszforsavat adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 ízben 1000—1000 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres oldatot 5 ízben 1000—1000 ml vízzel mossuk, a mosóvizet minden alkalommal 300 ml éterrel visszamosva. Az utolsó mosóvíz pH-jának 4-nek kell lenni. Az egyesített éteres oldatot 1000 ml 30%-os konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szárazra pároljuk, és nagyvákuumban rotációs bepárlóban lassú fordulatszámmal megszárítjuk. A maradék vékonyrétegkromatogramja szilikagélen kloroform és metanol 7 :3 arányú elegyében (előhívás káliumpermanganáttal) homogén; [a]20 D = 8,2° (ci==5,0 etanolban). d') S(+)-2-Benziloxi-2-izopropilmalonsavklorid-monoetilészter 981 g (3,5 mól) R(+)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsav-monoetilésztert 1500 ml metilénkloridban olduhk, az oldatot —20°-ra hűtjük, 530 ml metilénkloridban oldott 560 ml (3,85 mól) dimetilformamidot adunk hozzá, majd erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük 328 ml (4,55 mól) tionilkloridnak 328 g metilénkloriddal készült oldatát, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket még 16 óra hosszat 25°-on keverjük. A metilénkloridot 30°-on vákuumban ledesztilláljuk, majd a fürdő hőmérsékletét 30°-ról 70°-ra növeljük. Amikor a desztilláció megszűnik, azt további 3 óra hosszat 70°-os fürdőhőmérséklettel nagyvákuumban folytatjük, mire vízzel igen hevesen reagáló fehér melléktermék szublimál. A visszamaradó heterogén, sötétbarna keveréket éjszakán át —15°on tartjük, mire sötét, kristályos anyag válik ki. A folyadékot nedvesség kizárásával dekantáljuk, és nagyvákuumban nedvesség kizárásával frakoionálás nélkül 140°-os fürdőhőmérséklettel kétszer desztilláljuk, amikor is az egyes 5 desztillációk ideje nem lehet több 3 óránál (desztillációs hőmérséklet 0,3 torr nyomáson 120 és 0,05 torr nyomáson 105°. Így enyhén sárgás folyadékot kapunk; n20 D = 1,5008; [a ]20 D = 5i ; 3° (c = 5,0, benzolban) 4. példa: 2r ^-Izopropil-5'a-n-propil-9,10-dihidro-15 -ergopeptin 5,64 g 2';/?-izopropil-5'a-n-propil-ergopeptint 50 ml 1 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben oldunk, és 15 ml metanolban 2,5 g alumí-20 niumoxidra felvitt előhidrogénezett palládiummal szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hidrogénezzük. Két óra után a hidrogénezés 220 ml hidrogén felvételével megszűnik. A katalizátort kiszűrjük, metilénkloriddal mos-25 suk, a szűredéket habbá pároljuk, és a címben megnevezett vegyületet etilacetátból kikristályosítjuk. A terméket 4 óra hosszat nagyvákuumban 100°-on szárítjuk; bomláspontja 218— 221°; [a]20 D =+18° (c=l, dimetilformamid-30 ban). Hozam: 90%. Szabadalmi igénypontok: 35 1. Eljárás az I általános képletű új lizergsavszármazékok — ebben a képletben Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent — és savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy 40 a) a II képletű vegyületet sói alakjában iners oldószerben, illetve oldószerelegyben bázisos 'kondenzálószer jelenlétében III általános képletű savak — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — reakcióképes funkciós származékai. val kondenzálunk, vagy b) XIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — katalitikusan hidrogénezünk, vagy c) az olyan I képletű vegyület előállítására, .„ amelynek képletében Rí metilcsoportot jelent — a IV képletű vegyületet erős bázis jelenlétében metilezzük, és az így kapott vegyületeket adott esetben savaddiciós sóikká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont a) eljárás foganatosítás! módja azzal jellemezve, hogy a III általános képletű savak — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — reakcióképes funkciós származékaként savklorid-hidrokloridjukat, kénsawal alkotott vegyes anhidridjüket vagy azidjukat használjuk. 3. Az 1. igénypont a) eljárás vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a III általános képletű savak g'j — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — 55 60 6
