160181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N'-diacil-hidrazin származékok előállítására
3 160181 4 -hidrazidokról beszélünk, melyek asszimetriás C-atomot tartalmaznak, így optikailag aktív formáik is léteznek. Az Ac a fenti meghatározás szerint főleg heterociklusos karbonsav, de lehet például valamely aminosav, vagy amino-arilkarbonsav acil-gyöke is. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek előállítása többféle képpen történhet. Így pl. a (II) általános képletű alfa-aminooxi-karbonsav származékot A — NH — O — CH— COB (II) I R — ahol A acilgyököt, vagy ha a kívánt reakciótermékben X hidrogénatomot képvisel valamely, az amino-csoport átmeneti megvédésére alkalmas védőcsoportot mint pl. karbobenzoxi-, vagy terc.-butiloxikarbonil-csoportot jelent, R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, B pedig hidroxilcsoportot vagy a karboxilcsoport aktiválására alkalmas csoportot, pl. pentaklórfenoxicsoportot vagy halogénatomot jelent —, a (III) általános képletű hidraziddal H2 N —NH —Ac (III) — ahol Ac jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatjuk. Egy másik megoldás szerint a (IV) általános képletű alfa-aminooxi-karbonsav-hidrazidot A— NH — O — CH — CONHNH2 (IV) R — ahol A és R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — az (V) általános képletű karbonsavszármazékkal Ac — B (V) — ahol Ac és B jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatjuk. A fenti eljárásokkal nyert (VI) általános képletű vegyületet A — NH — O — CH — CO — NHNH — Ac (VI) — ahol A,R és Ac jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — az A védőcsoport önmagában ismert módon történő lehasítása után az (I) általános képletű végtermékké vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett addíciós sójává alakítjuk és adott esetben önmagában ismert módon acilezzük. Amennyiben Ac olyan karbonsav acilgyökét jelenti melyen ugyancsak átmenetileg védendő csoport — pl. NH2 — van, ennek védésére célszerűen A-val azonos védőcsoportot használunk a reakció egyértelmű lejátszatása ér-5 dekében. Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületek, ha racém (II) ül. (IV) vegyületekből indulunk ki, alkalmasak arra, hogy önmagában ismert módon rezolváljuk. — A (VI) általános képletű vegyület előállítása céljából 10 akár a (II)-t reagáltatjuk a (IH)ial, akár a (IV)-t az (V)-el, a kiindulási anyagokat szerves oldószerben, célszerűen dimetilformamidban, szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A raakcióelegy feldolgozása egyszerű, mert az oldószer eltávolí-15 tása után visszamaradó reakció keverékből szerves oldószer, vagy szerves oldószer és víz elegyének segítségével könnyen kristályosítható a kívánt termék. A (VI) általános képletű vegyületet ezután a védőcsoport minőségétől 20 függően vagy jégecetes hidrogénbromid vagy sósavval telített etilacetát hatásának vetjük alá, mikoris a védőcsoport eltávolításával egyidejűleg az (I) végtermék megfelelő sója keletkezik, mely térben oldhatatlan lévén a reakciókeverékből könnyen leválasztható. 25 Az eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja szerint a kiindulási anyagként alkalmazott alfa-aminooxi-karbonsav származék aminő-csoportjának átmeneti megvédésére a t-butil-30 oxikarbonil ill. karbobenzoxi védő-csoportot használjuk, míg a karboxil-csoport aktiválását ennek pentaklórfenilészterré való alakítása révén érjük el. így kitűnő termeléssel jutunk a (VI) általános képletű vegyülethez. Amennyiben 35 az Ac bázisos csoportot is tartalmazó savgyököt jelent — ez az eset ha pl. Ac=izonikotinoil — a reakcióban a (VI) pentaklórfenolátja keletkezik, mely stabil, könnyen izolálható és tisztítható só lévén, a vegyület kipreparálását nagy mértékben 40 megkönnyíti. A (VI) vegyületből önmagában ismert módon savas kezeléssel jutunk az (I) általános képletű végtermékhez. Az alkalmazott reakció körülményektől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só for._ májában nyerjük. A kapott sókból a bázist önmagában ismert módon felszabadíthatjuk és a bázist átalakíthatjuk célszerűen gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sóvá. A találmány szerinti eljárással készült (I) általános képletű vegyületek közül számos az in vitro végzett kísérletek tanúsága szerint jelentősen gátolta a H37RV Mycobacterium tuberculosis törzs, valamint az INH-val, PAS-sal, Streptomycinnel szemben rezisztens törzsek fejlődését. A gátlás értéke különösen szembetűnő az 1. példában leírt vegyület esetében, ahol 0,1 gamma/ml alatti gátlási érték volt megfigyelhető. — Az in vivo tengeri malacokon és fehér egereken végzett vizsgálatok igazolták a fenti vegyület in vitro vizsgálat során kapott hatásosságát. Tengeri malacokon a fertőzés nedves súlyra számított 0,01 mg baktériummal történt s.c. A gyógyszeradagolást a fertőzés utáni napon kezdtük meg per 65 os adagolással 90 napig. Boncoláskor 5 szerv kór-2
