160155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a fluorenon, fluorenol és fluorén bisz-bázisos étereinek és tioétereinek előállítására

25 gyét óvatosan melegítjük az élénk gázfejlődés megszűnéséig, majd az elegyet még 12 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet bepároljuk szárazra, a maradékot híg nátriumhidroxidoldattal felvesszük, a kapott bázist éterrel extraháljuk, az éteres oldatot elkülönítjük, szárítjuk és a terméket dihidroklorid-só alakjában leválasztjuk és tisztítjuk. 17. példa 2,7-bisz-[2-(dimetilamino)-etoxi]-fluoren-9-on-dihidroklorid előállítása. Ezt a vegyületeit a 3. és 4. példában leírt módszereken kívül előállíthatjuk az előző példában le^'rt módon kapott 2,7-bisz-[2-(dimetilamino)-etoxi]-fluorén-bázis (amelyet a dihidroklorid-sóból szabadítunk fel) molekuláris oxigénnel, szobahőmérsékleten, benziltrimetilammóniumhidroxid jelenlétében történő oxidálása útján is. Pl. oly módon járhatunk el, hogy 0,02 mól 2,7-bisz-[2-(dime^ tilamino)-etoxi] -fluorén kb. 75 ml vízmentes piridinnel készített oldatán keresztül oxigént buborékoltatunk, kb. 500 ml/perc áramlási sebességgel; az említett piridines oldathoz azonban előzőleg 2,5 ml vízmentes piridines 40%-os benziltrimetilammónium-hidroxid-oldatot adunk. E célra metanolinentes benziltrimetilammóniumhidroxid-oldat alkalmazandó; a fluorenonná történő oxidáció kb. 3 óra alatt fejeződik be. A piridint ezután rotációs rendszerű bepárlókészüléken elpárologtatjuk és a kívánt terméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel alaposan mossuk, majd szárítjuk; a kapott fluorenon-bisz-bázisos étert a 3. és 4. példában leírthoz hasonló módon, dihidroklorid-só alakjában különítjük el és tisztítjuk. 18. példa 2,7-bisz-[2-(dietilamino)-etoxi]-fluoiren-9-on-dihicíroklorid előállítása. Ez a vegyület az 1. és 2. példában leírt módszereken kívül előállítható oly módon is, hogy a 6., 7. és 8. példában leírt 2,7-bisz-[2-(dietilamino)-etoxi]-fluoren-9-ol-dihidroklorid 3 mól-^ekvivalens mennyiségét 2 mól-ekvivalens nátriumbikromáttal, forrásban levő ecetsavban oxidáljuk. Az oxidáció kb. 1 óra alatt befejeződik, ezután az ecetsavat rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk. A maradékot 28%-os ammóniumhidroxidoldattal kezeljük, a felszabadított fluorenon-bisz- -bázisos étert dietiléterrel extraháljuk; majd az 1. és 2. példában leírthoz hasonló módon dihidroklorid-só alakjában elkülönítjük és tisztítjuk. 19. példa í2,7^bisz^[!2w(dietila!mino)-ie(ti]itk)i]Hfluorein-dihidrokloTiid előállítása. Ezt a vegyületet az 5' példában leírt módszerrel állíthatjuk elő, de azzal az eltéréssel, hogy az 26 ott említett 2,7-dihidroxifluorén kiindulóanyag helyett ekvimolekuláris mennyiségű fluorén-2,7--ditiolt alkalmazunk. 5 20. példa A 2,7-bisz- [3-(dietilamino)-propöxi] -f luoren-9--on-dihidroklorid vírusellenes aktivitásának vizsgálata. 10 . Egerek két csoportját enoephalomyooarditis^vírus fatális adagjával (az LDso-érték tízszeresével) oltottuk be. Az egerek egyenkinti súlya kb. 15 g volt; mindkét csoport 10 és 20 közötti szá-15 mú egérből állt. Az egerek egyik csoportját profilaktikusian és terápiásán 2,7-bisz-[3-(dietilamino)-propoxi] -f luoren-9-on-dihidrokloriddal kezeltük szubkután injekció útján. Az injekciókat a vírussal történő beoltás előtt 28, 22 és 4 órával, 20 majd a beoltás után 2, 20 és 26 órával adtuk be az egereknek. Mindegyik injekció térfogata 0,25 ml volt és 50 mg/kg hatóanyagot tartalmazott 0,15'% hidroxietilcellulózt tartalmazó steril vízben oldva. Az ellenőrző csoport állatai ugyanilyen 25 térfogatú és vivőanyagtartalmú injekciókat kaptak, de hatóanyag nélkül. 10 napi kísérleti idő^ tartam során megfigyelve az állatokat, megállapítható volt, hogy a kezelt csoportbeli egerek jóval huzamosabb idővel élték túl a beoltást, mint 30 az ellenőrző csoport állatai. 21. példa ParenteráliB beadásra szolgáló injekciós készít-35 ményt az alábbi anyagokból készíthetünk: 2,7-bisz-(3-piperidino-propoxi)-fluoren-9-on-dihidroklorid 200 mg nátriumklorid q. s. 40 injekció céljára alkalmas vízzel feltöltve 10 ml-re. A készítmény előállítása oly módon történik, 45 hogy a hatóanyagot és az oldat izotóniássá tételére elegendő mennyiségű nátriumkloridot az injekció céljaira alkalmas vízben oldjuk. A kapott oldatot egy 200 mg hatóanyagtartalomnak megfelelő (többszöri adagolásra szolgáló) nagy am-50 pullába töltjük, vagy pedig egyszeri beadásra. szolgáló készítmény előállítása céljából 10 ampullába osztjuk szét. 22. példa 55 2,7-biszi-[2-(dietilaminoi)-etoxi]— fluoren-9-oti-dihidraklorid. 20 mg kapszulánként, talkum 35 mg kapszulánként. 60 Kemény zselaítmikapszuiliátk előállítása: A száraz porkeveréket a finoman átszitált fenti anyagok összekeverése útján állítjuk elő, majd 0 nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük 55 235 mg mennyiségben. 13