160127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-benzimidazolil)-karbaminsav-észterek előállítására

160127 (IV) általános képletű alkil-S-metil-izotiokarbamid-fcarboxilátot a következő lépésben (V) általános képletű acil-helyettesített o-feniléndiaminnal, vagy előnyösen az (V) általános képletű vegyület savaddíciós sójával, és valamely protonos savval, pl. hangyasawal, ecetsavval, propionsawal vagy hasonló savval reagáltatjuk. A reakciót kb. pH = 5—6 értéken hajtjuk végre, előnyösen a felhasznált savnak megfelelő alkálifémsó, pl. nátrium- vagy káliumformiát, -.acetát, ill. -Propionat jelenlétében. A reakció somán (I) általános képletű aeilezett alkil-benzimidazol-karihainátokat kapunk. A (IV) általános képletű vegyületeket a második reakciólépés előtt nem szükséges elkülöníteni. A folyamatot az (A) reakcióegyenlet írja le. A képletekben R és Rí jelentése a fent megadott. Az (V) általános képletű diaminoifenilketonokat a megfelelő (VI) általános képletű am;:n;>-nitrofenil-ketonok nitro-csoportjának redukálásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket egyszerűen és könnyen előállíthatjuk pl. a (VI) általános képletű vegyületek katalitikus hádrogánezésével. A hidrogénezés során katalizátorként pl. palládium/csontszén rendszert használhatunk fel, és a reakciót megfelelő oldószer, pl. rövidszénláncú alkanol jelenlétében végezzük. A hozam növelése érdekében, a közeget előnyösen megsavanyítjuk, savként pl. sósavat alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű vegyületeket szokásos módon megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, eceitsavval, oxálsavval, tejsavval vagy fumársavval reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A (VI) általános képletű aminoMmtrofenil-ketonokat a (VII) általános képletű halogén-niteofenil-fcetonok — ahol X jelentése hálogénatom, és R 'jelentése a fent megadott •— amimonolízisévei állithatjuk elő, pl. úgy, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket ammónia rövidszéhlánoú alkanollal készített oldatával hevítjük. A reakciót célszerűen nyomás alatt, poláros oldószer, pl. szulfolán (tetrahidro-ti ofén-1,1 -dioxid) jelenlétében hajtjuk végre. Tekintettel arra, hogy a halogénatommal szomszédos szénatomon erősen elektronvonzó nitro-csoport helyezkedik el, az ammonolízis során a halogénatom könnyen ki-, cserélhető amino-csoportra. A (VI) általános képletű amino^nitrofenil-ketoinokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket több órán át, magas hőmérsékleten (kb. 100—130 °C-on) etilénglikollal és ammóniumhidroxiddal reagáltatjuk. Az (V), ill. (VI) általános képletű vegyületek előállításmódját a (B) raakciáegyenlet-sorozatbain írjuk le. A képletekben R és X jelentése a fent .megadott. Az (V) általános képletű diaminofenil-ketonok és a (VI) általános képletű amino-nitrofeinil-ketonok egy része új vegyület. Ezek a vegyületek az értékes (I) általános képletű anthelmintikus anyagok szintézisének kiindulási anyagai. A találmány oltalmi köre az új kiindulási anyagok előállítására is kiterjed. Az új kiinduló 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 lási anyagokat a (IX) általános képlettel jellemezhetjük — ahol R' jelentése cikloalkil-, fenil-, halogénfenil-, (rövddszénláncú)ialkil-fenil-, (rövidszénláncú) alkoxi-fenil~ vagy 2-tienÜHCSoport, és R" jelentése nitro- vagy amino-csoport. A (VII) általános képletű halo-nítrofenil-ketonok egy része — pl. az R helyén rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy (rövádszénlánGÚ)alkil-fenil-csoportot tartalmazó anyagok — ismert vegyület. A (VII) általános képletű ketonokat a (C) reakcióegyenletben leírt Friedel—Crafts-reakcióval állíthatjuk elő. A képletakiben R és X jelentése a fent megadott. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános Képletű vegyületeket közvetlenül nitráljuk. A nitrálást pl. tömény vagy füstölgő salétromsavval, — kb. —5 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (VIII) általános képletű vegyületeket Friedel—Grafts-reakci óval állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületek előállítását és nitrálását a (D) reakcióegyenlet írja le. A képletekben X és R jelentése a fent megadott. Az (I) általános képletű benzimidazolLl-karbamátok értékes anthelmintikus hatóanyagok, amelyek háziállatok és haszonállatok, pl. kutya, julh, szarvasmarha, baromfi és hasonlók bélrendszerének férégfer főzéséi kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek igen sokféle féreggel szemben fejtenek ki anthelmintikus hatást, így pl. a Tritíhostrongylus, Ostertagia, Gooperia, Hoemoncus, Strongyloides, Nematodirus, Bunostomum, Trichuris, Chabertia, Capillaria, Ascaris, Heterakis, Syphiacia és hasonló férgek ellen hatékonyak. A kezelendő állat súlyától függően napi kb. 0,5 — kb. 40 mg/ /kg-os dózisban alkalmazhatjuk a hatóanyagokat a fertőző szervezetek eltávolítására. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban, vagy egyéb gyógyászati hatóanyagokkal együtt, megfelelő segédanyagok felhasználásával gyógyászati, ill. állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A legelőnyösebb hatású vegyület, a metil-N-[ 5((6)-benzoil-2^benzimidazolil]^kar barnát különösen erős hatást fejt ki az emíberi fonalféregnféleségekkel rokon Syphacia murissal, valamint az Enteroibius vermicularissal szemben. Az utóbbi féregfajtát mind kifejlődése alatt, mind fertőzéskeltő szakaszában, mind pedig a perianális zónában lerakott petéi állapotában pusztítja. A perianális bőrfelületróT adhézív cellofán-szalaggal elkülönítettük a fenti féregfajta petéit, és..a cell of án-szalagot orális úton patkányoiknak adtuk be. A mesterségesen megfertőzött állatokat külön ketrecben tároltuk. Az állatok tetszés szerinti mennyiségű élelmet és vizet fogyaszthattak. A vizsgálandó vegyületeket steril fiziológisá sóoldatban oldottuk vagy szuszpendáltuk, és 40, 10, 2,5, 0,63, ill. 0,16 mg/kg batóanyagmennyiségnek megfelelő koncentrációjú oldatokat, ill. szuszpenziókat állítottunk elő. Az állatoknak orálisan 1 ml/100 g (testsúly) mennyiségű készítményt adtunk be, a kontroli-csoport állatai 1 ml/100 g (testsúly) mennyiségű fizio-2