160125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[4,3/b]indol-származékok előállítására
160125 alkalmazhatjuk. A készítményeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk és pl. tabletta, szuszpenzió, oldat, kapszula stb. alakjában készíthetjük ki. Hordozóanyagként, a szokásos szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat s alkalmazhatjuk, pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gummi arabicum-ot, polialkilénglifeolokat stb. A készítmények segédanyagokat (pl. komzerváló-, stabilizáló, nedvesítő- vagy 10 emulgálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyá- >.<, szati szempontból elviselhető sarvaddíciós sóik antiallergiás tulajdonságokkal, különösen antihisztamin-hatássál rendelkeznek és ezért értékes antiihisztaminok. A 8-klór^l,,3,4,5-tetrahidro-2-:mietil-5^[il-(3^piridil)-etil]-i2H-piridoí4,3-b]in- 20 dol és a 8-ldár^l,3,4,5~tetrahidro-.2-metil-5-(:2-piridil-metil)-2H-piridoi[4,3-b]indol különösen erős antiallergiás hatást mutat. Az (I) általános képletű vegyületek antihisz- 25 tamin-hatásét melegvérű állatokon standard módszerek segítségével igazolhatjuk. Így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a vizsgálandó vegyület adott dózisát 5—10 tengeri malacnak 1 órával hisztamin intraikardiális befecskende- 3Q zése előtt orálisan adjuk be. 0,55%-os hisztamm-difoszfátoldatot alkalmazunk (1 mg/kg = = LDioo dózis). Az ED50 értéket a vizsgálatot túlélő állatok százalékos arányának meghatározása útján számítjuk ki. Az ED50 érték kiszá- „ 5 mítását Miller és Tainter módszerével [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57 261 (1944)] végezzük el. A 8-klór-l ,3,4,5-tetrahidro^2-metil-5-(!2-piridil-metil)-2H-pirido[4,3-b]-indol ED50 értéke e teszt ^ szerint 0,17. E vegyület orális LD50 értéke 354 mg/kg. A 8-klór-l,3,4,5-tetrahidro-J2-metil-5-[l-(3-piridil)-etil]-2H-piridoi[4,3-b]indol ED50 értéke e teszt szerint 0,19. 48 A 68/26Í18 sz. dél-afrikai szabadalmi leírásban az indol-nitrogónatomon 2-i(3-piridil)-etil-csoporttal helyettesített tetrahidropirido-indol-szár- 5() mazékok kerültek ismertetésre. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új tetrahidrópiridoindolok az ismert vegyületektől abban különböznék, hogy az indol-nitrogénatomon piridil-metil-csoportot tartalmaznak, melynek metil-csoportja adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesítve lehet. Az új vegyületek allergiák ellen az ismert tetrahidropiridoindol-származékok hatását felülmúlják, minthogy meglepő módon erősebb gyulladásgátló hatást mutatnak és ez áUergiák kezelésénél előnyös. A találmányunk'szerinti eljárással előállítható új vegyületek ezért a gyógyszerkincs értékes bővítését jelentik.-. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyá- ,65 55 60 szati szempontból elviselhető savaddíciós sóik az ismert antiallergiás hatású klórfemraminhoz hasonló hatást mutatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 14 g 3-[l^(4-klór-N-amino-anilino)-etil]-piridin, 7,5 g l-rnetilpiperidoin-4 és 75 ml benzol elegyét keverés közben visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk és Dean—Stark-ivízelválasztó segítségével 0,9 ml vizét távolítunk el. A reakcióelegyiet vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot keverés közben 5 ml-es részletekben 56 ml 6 n etanolos sósavval elegyítjük. A beadagolás befejezése után a reafecióelegyet 0,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 200 g jégre öntjük. A pH-t 6 n nátriumhidroxid-oldattal 10-nél lúgosabbra állítjuk be és a lúgos elegyet 3X200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot 12 órán át vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazrapároljuk. A kapott. 8--klór-l,3,4,5-tetrahidro-i2-metil-5-[l-(3-piridil)-etil]-2H-piridoi[4,3-b]indal (18 g, 98u /o) 107—108 °C~on olvad. A termék kis mintáját hexánból átkristályosítjuk. Op.: 108,5—lllO °C. X Sropano1 232 mM . A kapott vegyületből 5,0 g-t etanolban oldunk és előbb 2,2 mól 6 n etanolos sósavval, majd többszörös térfogatú etilacetáttal elegyítjük. Az oldatot 5 °C-on több órán át állni hagyjuk, a képződő csapadékot szűrjük, majd etilacetát-etanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 5,5 g 8-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2-metil-5--[l^(3-piridil)-etil]-2H-piridoi[4,3-ib:]indol-dihidroklorid, op. 223—225 °C. A fentiek szerint előállított bázisból 1,4 g-t 10 ml meleg etanolban oldunk és 1,0 g maleinsav 10 ml 50'%r-os etanol-éter eleggyel képezett oldatával elegyítjük. A kristályosítás elősegítése céljából további 5 ml étert adunk óvatosan hozzá, az elegyet 18 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. A kapott termék 1,6 g 8-klór-l ,3,4,5--tetrahidrcH2-me'til-í5-[l-(3-piridil)-'etil]-l 2H-pirido[4,3-b]indolHmaleát, op. 130-4131 °C. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 3^[l-(4-klór-N-amino-aniliino)-etil]-piridin helyett a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő. A fent ismertetett reakcióknál felhasznált kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: 3
