160103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepinil-2-metilpropil-piperazinilalkil-imidazolidinon származékok előállítására

160103 13 14 közben 30 ml tömény ínátriumfiidroxidoldatot adunk hozzá. A toluolos oldatot, amely a felszabadított bázist .tartalmazza, iá vizes fázistól elkülönítjük és vízmentes nátriumhidroxidon szárítjuk. Ezt az oldatot azután 75° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük egy oly 5H-dibenz[b,fjazepin-nátrium-szuszpeinziához, amelyet 1,36 g (0,035 ímjól) nátriumamidból 3 ml absz. toluolban és 6,8 g (0,03 mól) 5H-dibenz[ib,f]azepinbő] 60 ml abszolút toluolban a 3. példa b) bekezdésében leírt módon készítettünk. A reakcióelegyet azután 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és vízzel mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és 2 n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas oldatból tömény ammóniumhidroxidoldattal kicsapjuk a szabad bázist és ezt etilacetáttal extraháljuk. Az etilaoetátos oldatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Az így kapott sárga l-[2-/4-j[3-(5H-dibenz-[b,f]azepin-5-il)-2-mietil-propil]-l^piperazinil/-etil]-3-metü-2-imidazolidinon 107—109°-on olvad. A fenti szabad bázist metiletilketónban oldjuk és abszolút etanolos sósavoldattal dihidrokloriddá alakítjuk át. 11,3 g dihidrokloridot (az elméleti hozam 70,80%-a) kapunk, amely 223—224°on olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő l-/2-[4-(2-*metil-3-klóirpropil)-1 -piperaziml] -etil/-3-jmetil-24midazolidinon előállítása az alábbi módon történik: b) 86 g (0,5 mól) '^,4-dimetilpiperazin-l-propanolt 100 ml abszolút piridinnel elegyítünk és jéghűtés közben, 10—20° hőmérsékleten 61,5 g (0,6 mól) ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A narancsszínű reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot jéggel hűtjük és tömény ammóniumhidrioxidot adunk hozzá mindaddig, míg a kapott oldat el nem éri a 9 pH-értéket. A kicsapódott szabad bázist etilacetátban oldjuk, az oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk' és vákuumban bepároljük. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Ily módon 101,6 g l-(2-metil-3-aoetoxi-propil)-4-imetil-piperazint (az elméleti hozam 94,8!

%r-a) kapunk, amely 0,03 mm Hg^oszlop nyomás alatt 66—69°-on forr. c) 48,8 g (0,46 mól) brómeiánt 200 ml abszolút benzolban oldunk és jéggel történő hűtés közben, 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 90 g (0,42 mól) l^(:2-metil-3-aoetoxi-prapil)-4-metü-piperazin 300 ml abszolút benzollal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 75 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, a kivált csapadékot leszívatással szűrjük és benzollal utánamossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuik; a maradék 81,5 g nyers 4-,(2-imetil-3-acetoxd-propil)Hl-piperazin-karbonitril. 91,0 g fenti nyers terméket 600 ml 2 n sósavoldatban 1.8 óra hosszat forralunk visszafolyatás közben. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A rnaradékhoz; jéggel történő (hűtés közben lassan, keverés mellett hozzáadunk 300 ml tömény káliumhidroxidoldatöt. A szabad bázist 5 tartalmazó felső fázist elkülönítjük és benzolban oldjuk. A foenzolos oldatot vízfürdőn, vízmentes nátriumhidroxidon szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Az így kapott '/J-metilnpiperazin-l-propanol €,007 10 mm Hg-oszlop nyomás.alatt 74—78°-on forr. d) 15,8 g (0,1 mól) fenti módon kapott vegyületet 100 ml dietilketonban, 1,0 g (0,006 mól) nátriumjodid, 7,0 g (0,050 mól) káliumkarbonát és 16,3 g (0,1 mól) l-(2-klóretil)-3-imetil-2-imida-15 zolidinon hozzáadásával 17 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A képződött csapadékot leszívatással szűrjük, dietilketonnal utánaimossuk és a szűr letet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban 20 desztilláljuk. Az így 26 g mennyiségben (az elméleti hozam 91,5%-a) kapott l-/.2-[4-(2-.metil-34iidroxi-propil)-tl-piperazinil]-etil/-3-metil-2--irnidazolidinon 0,008 mm Hg-oszlop nyomás alatt 173—180°-on forr; n2*D

=l,5070. 25 e) 14,0 g )(0,05 mól) fenti módon kapott imidazolidinon-szármiazékot 40 ml kloroformban oldunk és ebbe az oldatba kangóvörös-indikátorra savas reakció beállásáig száraz sósavgázt vezetünk. Ezután 30 ml (0,41 mól) tionilkloridot 3Q csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyatás köziben. A képződött l-/:2-i[4-l

(2-metil-3-klórpropil)-l-.piperazinil]-etil/-3-Jmetil-2-Í!midazolidinon--dihidrokloridot leszívatással szűrjük és kloroformmal mossuk. 35 13,4 g dihidrokloridot {az elméleti hozam 71%-a) kapunk, amely 251—254°-on bomlás közben olvad. 40 9. példa: A 8. példa a) bekezdésében leírthoz hasonló módon állítunk elő a 8. példa d) és e) bekezdései szerint előállított l-/2-[4-(2Hmetil-3-klórpropu)-l^pipierazinil]-etil/-3-rnetil^2-imidazolidinon-dihidrokloridból, amelyet szabad bázissá alakítunk át, liO,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-nátriummal — amelyet 1,36 g (0,035 mól) nátriumamidból és 5,85 g (0,030 mól) 10,ll-dihidro-5H-dibenz[ib,f]azepiníból állítottunk elő — való reagáltatás útján lj[2-/4-[3-H(10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]aziepin-5-il)^2-metil-prQpil]-l-piperazinil/-etil]-3-imetil^2-imidazolidinont, amely éter és petroléter elegyóből kristályosítva 58—63°-on olvad. Ebből a termékből a szokásos módon eljárva 7,3 g dihidrokloridot (az elméleti hozam 53%-a) kapunk, amely 231—234°-on olvad. öl) 60 10. példa: 14,2 g (10,05 mól) l~/2-[4^(2-roetil-3-hidroxi--propil)4l-piper,azinil]-etil/-3nmetil-'2-iímidazolidi-nont, ,amelyet a 8. példa d) bekezdésében leírt 65 módon állítottunk elő — 40 ml abszolút benzol;