160103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepinil-2-metilpropil-piperazinilalkil-imidazolidinon származékok előállítására

? 16010S s Az ilyeit adagolási egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú vivőanyagokkal, unitit tejcukorral, répaéuteorral, szorbittal, imannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, laminarja-^porral vagy citrusvelőporral, cellulózszármaaSkofckal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben sitaítószerek, mint magnézium- vagy kalöaumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával'és az így kapott keverékből tablettákat vagy drazsémagökat sajtolunk. A drazsémagokat pl. tömény cukoroldatokkal vonjuk be, amelyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk; alkalmazhatunk bavonószerként továbbá valamely illékony szerves oldószerben vagy.oldószereiagyben oldott lakkot is. Az ilyén bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmetwiyisegak megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként összedugható kapszulákat vagy zárt kapszulákat készdtihetünik. Az összedugható kapszulák zselatinból készülnek és a hatóanyagot pl. szemosézett alakiban, adott esetben töltőanyaggal, mint kukoríioakeményítővel és/vagy simítószerefckel, mint talkumimal vagy magnéziumsztearáttal, továbbá adott esetbén stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfittal (Na2

S205) vagy aiszkorbinsawal kombinálva tartalmazzák. A zárt kapszulák zselatinból és valamely lágyítászerből, pl. glicerinből készülnek; ezekben a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, pl. folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált alakban van jelen, adott esetben az ilyen készítményekhez is adhatók stabilizátorok. Raktális beadás céljaira szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpokat készítünk, amelyek a hatóanyagot valamely végbélkúp-talapmasszában eloszlatva tartalmazzák. Végbélkúp-alapmasszaként pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabbLánoú alkanolok alkalmazhatók. Készíthetünk ilyen célra zselatin-rektálkapszulákat is, lamelyek a hatóanyag és valamely alapmassza kombinációját tartalmazzák. Alapmasszaként pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének alkalmazhatók. A parenterális, különösen intramuszkuláris beadás céljaira készített ampullázott készítmények a hatóanyagot előnyösen valamely vízben oldható só alakjában tartalmazzák, előnyösen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben stabilizálószer és pufíer-anyag ,kíséretében, vizes oldatban. A tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, ül. ampullázott készítmények előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik: a) 250 g l-[2-/4-[3-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-il)-2-imetil-propil]-l-piperazinil/-etil]-3-metil-2--imidazolidinon-dihádrokloridot 175,8 g tejcukorral 'és 169,70 g burgonyakeményítővel keverünk, majd ezt a keveréket 10 g sztearinsaív alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomvá szemcsésítjük. Megszárítás után a szemcsés anyaghoz 160 g iburgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g anagaiéziumsztearatot és 32 g kols lóid szilíciumdioxidot keverünk, majd ebből a keverékből 10 000 db, egyenként 100 mg súlyú és 25 mg ihatőanyagtartaknú tablettát sajtolunk; e tablettákon osztóhorinyoikat is kiképezhetünk a finomabb adagolás megkönnyítése eél-10 jából. b) 200 g l-J[2-/H3-(l<0,ll-dihidrö-5H-dibem[b,f]azepin-5^)-2-im0til^ropU]-l-piperazini]/^til]-3-metil-2-imidazolidmon-dihidroklofidot, 176,90 g tejcukrot összekeverünk egymással és e IS keveréket 10 g sxtearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük, majd szitán átnyomvá szemcsésítjük. Megszárítás után 56,60 g kolloid szilíciumdioxidot, 165 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot keve-20 rünk hozzá és a ikeverékből 10 000 db drazsémagot sajtolunk. Ezeket azután egy 502,28 g kristályos répacukorból, 6 g sellafeból, 10 g arábmézigából, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal bevonjuk 25 és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 120 mg, ihatóanyagt art alma 25 mg. c) 1000 db, egyéniként 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 25 g l-[2-/4-30 -[3-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-41)-i2-imetil-prapil]-l-ipiperazinil/-etil]-3-metil^2-imidazolidinon-di'hidrokloridhoz 248,0 g tejcukrot keverünk, a keveréket 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük és erre alkalmas szitán (pl. 35 az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomvá szemcsésítjük. A -szemesés készítményhez 10,0 g Szárított kukoricakeményítőt 'és 15,0 g talkumot keverünk és ezt a keveréket 1000 db 1 nagyságú kemény zsela-40 tinkapszulába egyenletesen elosztva betöltjük. d) Végbélkúpmassza készítése céljából 2,5 g l-[2-/4-[3-(10,ll-dihidro-!5'H-dibenz[b,f]azepin^5--il)-2-metiÍ-propil]^lMpiperazinil/-etil]-3-imetil-2-45 -imidazolidinon-dihidirokloridot bekeverünk 167,5 g Adeps solidus masszába és ebből a meg ömlesztett masszából 100 db, egyéniként 25 mg hatóanyagtartalmú kúpot öntünk. 50 e) 25 g 142-/4H[3-(5H-dibenzitb,f]0zepin-5-il)-2--mietíljpropü]-l-piper(azinil/-ietü]-3^nietíl^2-iiinidazolidinon-dihidrokloridot 1 liter vízben oldunk, ezt .az oldatot egyenletesen elosztva 1000 ampullába töltjük és a lezárt ampullákat sterilizáljuk. Ez az ampullázott készítmény ampullánként 25 mg hatóanyagot tartalmaz 2j5l%rOs vizes oldat alakjában. Az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítási 60 módját közelabbrőr,az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köré nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokak-65 ban értendők. 4