160084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicilamin N-arilidén-származékainak előállítására
160084 8 Az N-iarilidén-eritromicila-minok a gyógyászati alkalmazás szempontjából az orális alkalmazás esetén mutatott megnövelt hatás mellett még azzal a további előnnyel is rendelkeznek, hogy egyriszt gyakorlatilag mentesek mindenfajta olyan hatástól, amely a májfunkciót károsítaná (az eritromiein esetében ilyen hatások felléphetnek), másrészt nsem vagy csak alig idézik elő a bél-motilitás fokozódása!, ami az eritromiein és sói esetében szintén előfordul. Az N-arilidén-eritromicilaminoknak az éritromicinhez képest csekélyebb bélmotilitás-fokozó hatását az alábbi kísérlet is szemlélteti. amelynek során eritromieint és N-arilidán-eritromicilaminokat a bélfalra tartósan implantált indukciós tekerccsel ellátott kutyáknak adtunk be orális úton, 25 mg/kg adagolásban ás megállapítottuk, hogy a kutyák közül hánynál lépett fel hányás. E kísérlet eredményeit az alábbi IV. táblázatban adtuk meg. A táblázatban az első oszlop a hatóanyag nevét, a második oszlop a kísérlet során alkalmazott kutyák számát, a harmadik oszlop pedig azoknak a kutyáknak a számált mutatja, amelyeknél hányás lépett fel. IV. táblázat Hatóanyag Kutyák száma Hányó kutyák száma N-benzilidén--eritromieilamin 6 N-szalicilidén-eritromieilamin 6 eritromiein 6 A találmány szerint előállítható N-arilidén-eritromicilaminok antibiotitkus tulajdonságaira vonatkozólag tehát összefoglalólag megállapítható, hogy e vegyületek in yiti-o aktivitása az eritromicilamin és az eritromiein aktivitásával egyező nagyságrendű. Az N-'ai'ilidén-eritromicilaminok azonban in vivo az eritromícinnél kevésbé ingerlik a gyomor-ibéltraktust és nem mutatnak májkárosító hajtást. Orális úton történő beadás esetén egéren nagyobb mértékű aktivitást mutatnak fertőzésekkel szemben, mint az eritromicilamin. Koplaltatott kutyákon az N-arilidén-eritromicilaminok magasabb vérszintet nyújtanak és ez a magasabb vérszint huzamosabb ideig marad fenn. minit akár a?; eritromicilamin akár az eritromiein esetében. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik:' 10 15 20 25 40 45 50 55 60 65 1. példa: N-benzilidén-eritromicilamin. 10,0 g eritromicilamin 50 ml izopropancllal készített forró oldatához 1,5 g benzaldehidet adunk. A reakeióelegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakció folyamán képződött N-benzilidén-eritromicilamin kikristályosodásának megkezdődéséig vizet adunk a reakcióelegyhez, majd lehűtjük és a levált N-benzilidén-eritromicilamint szűréssel elkülönítjük. A kapott termék 142— 146 °C-on olvad. Ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő az eritromicilamin és a kívánt terméknek megfelelő aldehid reagáltatása útján az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló N^arilidén-eritromicilamindkat is: Példa sorsz. Vegyület Op. °C 2 N-szalicilidén -eritromicilamin 124—126 O N-^(4-imetil~benzilidén)--eritromicilamin 141—113 4 NH^-karboxi-benzilidén)-eritramiciliamin 212—215 5 N-(4-metoxi-benzilidén--eritromicilamin amorf 6 N-(3-piridil-metilén)-eritromicilamin amorf 7 N-(4-klór-benzilidén)-eritramicilamin amorf 8 N~(34iidroxi-4-metoxi-;benzilidén)-eritromicilamin 144—148 9 N-(4-íenil-benzilidén)eritromicilamin amorf 10 N-^(4-bróm-benzilidén)--eritromicilamin 142—150 11 N-(4-nitroJ benzilidén)~ -er itr omicilamin 151—162 12 N-(4-for!mil-benzilidén)-eritromicilamin amorf 13 N-(2,4,6Htrimetoxi-ibenzilidéi n)-eritroimicilamin 202,5—204 14 N-(2,4,6-trirnetil-benzilidón)-eritromicilamin 136,5—140 15 N-(2-nmetoxi-tbenzilidán)--eritromicilamin 134—138 16 N-i(2,4-dimetoxi-benzilidién)-eritromiciliamin amorf 17 N-(2-í piridil^metilén)-eritromicilamin 146—156 18 N-<(4-piridil-imetilén)-eritromicilamin 160—163 Megjegyzés: a 12. sz. vegyület előállítása során előnyös, ha az 1. példától eltérően az aminí és az aldehidet ekvimolekuláris mennyiségekben alkalmazzuk. 4
