160083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin C 7-aminocefalosporánsavvá való átalakítására, valamint cefalosporin C intermedier származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VI. 25. (El—345) Amerikai Egyesült Állampk-beli elsőbbsége: 1999. VI. 26. (836 953) Közzététel napja: 1971. IX. 08. Megjelent: 1973. I. 31. 160083 Nemzetközi osztályozás' C 07 d 99/24 """ '" ••''<: '*/ „ ( < *•% Feltalálók: Hayes Harold Bernard vegyész, Huff Gerald Lee vegyész, Indianapolis, Indiana állam, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company cég, Indianapolis, Indiana állam, Amerikai Egyesült Államok Eljárás cefalosporm C 7-aminocefalosporá »savvá való átalakítására, valamint cefalosporin C intermedier származékok előállítására Találmányunk tárgya cef alosporin C-nek 7--aminocefalosporánsavvá való átalakítására szolgálói tökéletesített eljárás. A 7-aminoeefalosporánsav (7—ACA) előállítása az iminohalogenid-és iniinoéter-származókokon át történik. A találmányunk még néhány cef alosporin C-ből származó új közbenső termék előállítására is vonatkozik. A cefalospormok jól ismert antibiotikumok, melyeknek széleskörű gyógyászati alkalmazásuk van. Az antibiotikumok e családjából fermentációs úton egyedül a cefalosporm C-t állítják elő. A cef alosporin C aktivitása alacsony és ezért szükséges az, hogy vegyi eljárásokkal aktívabb származékokká alakítsák át. Az egyik ilyen átalakítási eljárásnál eltávolítják a cefalosporin C adipin-amil-oldalláncát és így a 7--aminocefalosporánsavhoz (7—ACA) jutnak. Ismeretes az az eljárás, melynél az amidot halogénező szerrel kezelik, hogy imino-halogeniddé alakítsák át, majd az imino-halogenidvegyületet alkohollal reagáltatják és így az imino-étert kapják. Az imino-éterek könnyen hidroliziálhatók és ilyenkor a megfelelő amin és észter keletkezik. E reakció-sorrendet ismertette pl. Lander közleménye [Chem. Soc. 83, 320 (1903)]. A 3 188 311 sz. USA szabadalmi leírás eljárást ismertet a cefalosporin C-nek 7—ACA-vá való átalakítására, melynél először a ciklikus belső imino-étert alakítják ki és ezt hidrolizálják 7—ACA-vá. A közbenső vegyületet, a ciklikus imino-étert 5 ennél az eljárásnál nem. az imino-halogenid vegyületen keresztül állították elő. A 770 125 sz. kanadai szabadalmi leírásban és az 1 041 985 sz, angol szabadalmi leírásban azonban pontosan a Lander által leírt reakció-sorrendet kö-10 vetik és így állítják elő a cefaloisporin C-ből a 7—ACA-t ' A találmányunk szerinti eljárás lényege az, hogy az átalakításnál külön lépésben megvédjük a cefalosporin aminocsoportot és karboxil-15 csoportokat tartalmazó oldalláncait, ezután kezeljük halogénező szerrel, pl. foszforpentakloriddal vagy foszforoxikloriddal a védett cefalosporin C-t, előállítjuk az imino-halogenid származékot, az imino-halogenid származékot 20 alkohollal reagáltatjuk, magkapjuk az. iminoéter származékot és ebből hidrolízissel állítjuk elő a 7 ACA-t. Az eljárás tökéletesítése abban rejlik, hogy előbb külön védő-csoporttal védjük az amino-csoportot tartalmazó oldalláncot, 2S ezt követően védjük a karboxil-csoportokat, A jelen találmány, a 7-ammocefalosporánsavnak cefalosporin C-ből való hagyományos előállítására, — melynél védjük a karboxilcsoportokat,. a 7^es helyzetben levő amino-cso-30 portot halogénező szerrel kezeljük és átalakít-160083 «