160070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-dihalogén-1,6-didezoxi-D-szorbitok és 3,4-0-izopropilidén-származékaik előállítására
160070 3 vétlen halogenid anionjának megfelelő savat adagolunk. A pH-t előnyösen 6,8 és 7,8 közötti értéken tartjuk. A reakció már szobahőmérsékleten lejátszódik. A reakciót előnyösen vízben, kis szénatom- 5 számú 1,4 szénatomos alkanolban (pl. metanolban, izopropanolban vagy etanolban) vagy a fenti alkanolok és víz elegyében végezhetjük , el. A reakció során a megfelelő 1,6-dihalogén-1,6-didezoxi-3,4-0-izopr opilidén-D-szorbitot IQ kapjuk. Az izopropilidén-csoportot kívánt esetben lehasíthatjuk. A védőcsoport eltávolítását előnyösen kíméletes körülmények között végrehajtott savas kezeléssel végezhetjük el. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőméi- 15 sékleten, előnyösen vízmentes közegben hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható l,6-dihalogén-l,6^didezoxU3,4-0-izopropilidén-D-szorbitok új vegyületek. Az 1,6-diha- 2 o logén-l,6-didezoxi-D-szorbitok az 1,6-diklór-származék kivételével ugyancsak új, az irodalomban le nem írt anyagok. E vegyületek daganatellenes hatással rendelkeznek, így pl. Yosida sarcoma és Walker carcinoma ellen 2s gátló hatást fejtenek ki. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inert, nem toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó ' készít- %o menyek alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, talkumot, gumiarábicumot, keményítőt, magnéziumsztearátot stb. alkalmazhatunk. A készítményeket kívánt esetben egyéb segédanyagokat (pl. csúsztató-, vivő-, töltőanya- 35 gokat stb.) tartalmazhatnak. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, porkeverék,. drazsé) vagy folyékony (pl. oldatok, szuszpenziók vagy injekciók alakjában készíthetjük ki. Eljárásunk további részleteit a példákban,ós- 40 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 45 1. 45,36 g (0,38 mól) káliumbromidnak 180 ml vízzel képezett oldatát 18,0 g (0,097 mól) 1,2—5,6-jdianhidro-3,4-0-izopropilidén-D-szorbiínak 36 ml metanollal képezett oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegyhez 28,6 g (0,21 5Q mól) vizes brómhidrogénsavat adagolunk olyan ütemben, hogy a pH 7 értéken maradjon. A reakciót szobahőmérsékleten 6 órán át végezzük. Ezalatt az idő alatt kristályos csapadék kiválása indul meg. A sav beadagolásának be- KI _ fejezése után a kiváló csapadékát szűrjük. A kapott termék 18,2 g l,6-dibróm-l,6-didezoxi-3,4-0-izopropilidén-D-szorbit. [a ]2o D = •4-26,5° (c = 1,0 metanolban), illetve 4-11,5° (c = 1,0 kloroformban). Op.: 74—75 6 " °C (nem korrigált). A vizes anyahígból kloroformos extrakcióval, az extrakt szárításával, majd bepárlásával Iß g további termék nyerhető. Az összkitermelés 25,4 g. «5 A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket is előállíthatjuk: l,6-dijód-l,6-didezoxi-3,4-0-izopropilidén-D-szorbit. Op.: 72—73 °C (nem korrigált). [a ]2o D = -j-2,9« (c = lj0 metanol); +10,0° (c== = 1,0 kloroform). 1,6-diklór-l ,6-didezoxi-3,4-0-izQpropilidén-D-szorbit, Op. 74—74,5 °C (nem korrigált). ICÍ]20 D ="+32,5° (c = 1,0 metanolban) +14,5° (c = 1,0 kloroformban). 2. 4,0 g (0,0115 mól) l,6-dibróm-l,6-didezoxi-3,4-O-izoprapilidén-D-szorbitnak 20 ml metanollal képezett oldatához 0,01 mól metanolos brómhidrogénsavat adunk és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott szirupot (4,1 g) etilacetátban oldjuk és hideg híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk és izzított nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott maradékhoz 10 ml étert adunk és a lehűtött oldatból a kiváló terméket szűrjük. A kapott termék 2,2 g 1,6-dibróm-1,6-didezoxi-D-szorhit. Op.: 95—96 °C. A termék toxicitása egéren LD50 ; = 700 mg/kg. A vegyület 1 x 50 mg/kg i. p. dózisban Yosida se sarcoma ellen 75%-os és Walker carcioma ellen 90%-os gátlást fejt ki. Á fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: l,6-dijód-l,6-didezoxi-D-szonbit. Op.: 110—112 °C. A vegyület toxicitása egéren LD50 = mg/ /kg. A vegyület 1 x 25 mg/kg i. p. dózisban Yosida se sarcoma ellen 70%-os és Walker carcioma ellen 80%-os gátlást fejt ki. l,6-diklór~l,6-didezoxi-D-szorbit, Szirupszerű anyag. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás l,6-dihalogén-l,6-didezoxi-D~szorbit és l,6-dihalogén-l,6-didezoxi-3,4-0-izopropilidén-D-szorbit (melyekben a halogén fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet) előállítására azzal jellemezve, hogy 1.2—5,6-<dianhidro-3,4-0-izopropilidén-D-szorbitot szervetlen halogeniddel a képződő lúg megkötése közben reagáltatunk, majd kívánt esetben a védő csoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási medjá azzal jellemezve, hogy szervetlen halogen idként alkálifémhalogenideket, előnyösen kálium- vagy nátriumhalogenidet alkalmazunk. 3. Az 1—2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót vízben, 1—4 szénatomos, alkanolban, vagy víz és 1—4 szénatomos alkanol elegyében hajtjuk végre. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 6,8 és 7,8 közötti pH értéken hajtjuk végre. 2
