160030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16 alfa 17 alfa- (2-propenilidén-dioxi)- pregnán-származékok előállítására
3 160030 4 úgy végezzük, hogy a 9-fluor-ll/J, 21-dihidroxi-16a, 17-(propenilidén-2-dioxi)-l,4-pregnadién-3,20-diont az észterezéshez használt sav anhidridjének piridines oldatához adjuk, és ebből az anhidridből a sztöchiometrikusan szükséges mennyiséghez viszonyítva nagy felesleget alkalmazunk. A reakció szobahőmérsékleten 10 óra és 40 óra közötti idő. alatt megy végbe. Az észterezési reakció befejezése után a reakcióelegyet vizes savoldattal kezeljük, és a képződő csapadékot szűréssel elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás értelmében a végső sóképzést előnyösen úgy végezhetjük, hogy lúgos anyagként alkálihidrogénkarbonátot, -karbonátot vagy alkálihidroxidot vagy ammóniumhidroxidot használunk. így például egy alkálihidrogénkarbonát szükséges sztöchiometrikus mennyiségét vizes oldatban reagáltatjuk olyan I általános képletű vegyülettel, amely szabad karboxil-csoportot (—COOH) visel és víz és vízzel elegyedő szerves oldószer keverékében, így például vizes aceton-oldatban van oldva. A reakció befejezése után a kívánt sót úgy különíthetjük el, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az I általános képletű vegyületek fontos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, minthogy jelentős timolitikus és glikogénképző aktivitást mutatnak, és jelentős a gyulladásgátló hatásuk. Különös részletességgel vizsgáltuk azokat az I általános képletű termékeket, amelyeknek képletében R hidrogénatomot jelent (az alábbiakban No. 2102—18 számmal jelölt és az 1. példában leírt termék) vagy —CO—CH:) csoportot jelent (alább No. 2102—26 számmal jelölt és a 2. példában leírt vegyület), vagy —CO—CH2— CH2 —COOH csoportot jelent (alább No. 2102— 24 számmal jelölt és a 3. példában leírt vegyület), vagy — CO—CH-2—CHá—COONa csoportot jelent (alább No. 2102—25 számmal jelölt és a 4. példában leírt termék). Az ilyen téren végzett kísérleteket és azok eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze: A timolitikus hatékonyságot patkányon Stephenson módszerével értékeltük ki [J. Pharm. Pharmacol. 12, 411 (I960)]. A termékeket szubkután úton injektáltuk; naponta két injekciót adtunk, egyet reggel és egyet este, három napon keresztül. Az állatokat a 4. napon megöltük. Ä timuszt ekkor eltávolítottuk, megmértük, és súlyát az állat testsúlyának 100 g-jára vonatkoztatva mg-okban fejeztük ki. Ellenőrző kísérleteket is végeztünk, és különböző állat-csoportoknak az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket és dózisokat adtuk. A kezelt állatok timuszának százalékOiS zsugorodását (involúcióját) a vakpróbaként használt állatok pajzsmirigyének átlagos súlyához viszonyítottuk. 1. táblázat 20 25 20 35 40 45 55 60 65 A vizsgált vegyület jelölése A timusz százalékos involúciója a naponta kétszer adagolt alábbi dózisok függvényében 10 1 0,1 0,01 0,001 mg/kg 0 2102—18 (a) 72 79 73 21 2102—26 (a) 75 72 74 60 2102—24 (b) 80 88 77. 25 2102—25 (c) 79 77 73 , 31 t5 a) Oldat vagy szuszpenzió pisztáciaolajban. b) A felhasználás pillanatában NaHCO:>, segítségével vízben szolubilizálva. c) Vizes oldat. A termékek hatékonyságát a hepatitiszes glikogénképzésre Venning és munkatársainak módszerével értékeltük ki [Endocrinology 38, 79 (1945)]. E célra 5 napon át mellékveséjüktől megfosztott patkányok szubkután összesen 2,4 és 8 meg terméket kaptak 1,4 ml olyan vizes oldatban oldva, amely vagy 5% glükózt és 10°/o etilalkoholt (2102—18 és 2102—26. sz, vegyületek) vagy csupán 5% glükózt (2102—25. sz. vegyület) tartalmaztak. Ezt az 1,4 ml oldatot egymást követő hét injekcióval, 45 perces időközönként szubkután adagoltuk. Csupán az oldószert adagoltuk azonos feltételek mellett az ellenőrző célra használt patkányoknak. A máj átlagos glikogén-tartalmát a szerv 100 g-nyi súlyára vonatkoztatva a 2. táblázatban mutatjuk be. Az ellenőrző kísérletek során gyakorlatilag zérus értéket kaptunk. 2. táblázat A vizsgált vegyület jelölése A máj glikogén-tartalma g-ban 100 g szervsúlyra vonatkoztatva, az adagolt dózisok függvényében 8 4 2 meg/patkány 2102—18 2102—26 50 2102-25 3,29 2,66 1.81 1,89 1,45 0,30 0,32 0.15 0.03 A vegyületek gyulladásgátló hatékonyságát a karragenin tályog vonatkozásában Benitz és Hall eljárásának egy változatával [Arch. Inter. Pharmacodyn. Therap. 144, 185 (1963)] értékeltük ki az alábbi kísérleti technikával: Kb. 50 g súlyú patkányokat ötös csoportokba osztottunk. Az első napon az állatok orálisan vagy intraperitoneálisan kapták a vizsgált vegyületeket vagy csupán a hordozót. A naponkénti dózist két fél részre osztva adagoltuk, az egyiket reggel, a másikat este. A második napon ugyanezt a kezelést megismételtük, és közvetlenül az első adagolás után az összes állat szub-2
