159971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására
5 pontból különösen azok a vegyületek tűnnek ki. amelyeknek észtercsoportja —COOCH2 CH 2 Y általános képletű, ahol Y szubsztituens egy bázisos, mint di(rövidszénláncú alkil^amino-, pirroio-, pirrolidino-, piperidino-, ftálimido-, imid- 5 azolino- vagy diizopropilamino-esoport, továbbá azok a származékok, amelynek (—COOR2) általános képletű észtercsoportja egy tercier szénatomot, mint t-ibutil-, tritil- vagy 2-naftilcsoportot tartalmaz. 10 A 6-aminopenicillánsav acilezését kb. —70 °C-itól 50 °C-ig terjedő, előnyösen pedig 0—30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció ideje általában néhány perctől kb. 5 óráig ter- 15 jed. Valamely reakció szempontjából iners oldószer, mint etilaeetát, dioxán, tetrahidrofurán. metilizoibutilketon, kloroform vagy metilénklorid felhasználása ajánlatos a reagensek elkeverésének megkönnyítése és a hőmérséklet szabályo- 20 zása céljából. Különösen előnyösnek bizonyult. hogyha első lépésben az arilkarboxi- vagy arilkaribotiol-keténésztert állítjuk elő, majd a reakciókeveréket a képződött keténészter izolálása nélkül közvetlenül az amin acilezésére használ- 25 juk fel. Ilyen esetben valamely szerves bázist, pl. tercier amint, mint trietilamint vagy trialkilamint, előnyösen pedig egy tri-(rövidszénláncú alkil)-amint alkalmazunk, a keténészter képződésénél felszabaduló hidrogénhalogenid el- 30 távolítására. Gyakorlati szempontból a 6-aminopenicillánsavat trietilaminsója alakjában reagáltatjuk. Az utóbbi esetben oldószerként a metilénkloridot részesítjük előnyben, mivel a trietilaminsó ebben könnyen feloldható. A 6-ami- 35 nopenicillánsav nátrium- vagy káliumsója is felhasználható, előnyösetob azonlban a trietilaminsó, mivel az alkalmazott oldószer-rendszer -ban könnyebben oldható. Az acilezendő amin feleslegét is felhasználhatjuk, természetesen sav- 40 kötőanyagként, ezt a lehetőséget azonban nemcsak azért mellőzzük, mivel az amin általában drága vegyszer, hanem az észter-csoport esetleg végbemenő amonolízisét is gátolni kívánjuk. Az acilezési reakciót előnyösen nitrogén-atmoszférában folytatjuk le. Az N-acilezési reakció semleges vagy lúgos vizes oldatban is lefolytatható, mivel az arilkarboxi- vagy arilkarbotiol-iketénészterek semleges vagy lúgos pH-értéken vizes közegben lassan reagálnak, az aminocsoport acileződési sebességéhez képest. Az acilezési reakciót a vizes rendszer fagyáspontja feletti hőmérséklettől kb. 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen pedig kb. 0—20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az alacsony reakcióhőmérsóklet és a reakció előmelegítése céljából kevert oldószer rendszer, vagyis vizet és valamely vízzel elegyedő, de a reakció szempontjából iners szerves oldószert, mint dioxánt vagy tetrahidr of uránt használunk. 60 A keténésztert is természetesen a reakcióközeggel azonos iners oldószerben feloldva reagáltatjuk és adagoljuk a 6iaminopenicillánsav vizes oldatéhoz. 65 6 Az acilezett termékeket szokásos módon izoláljuk. Egy tipikus módszer pl. .abban áll, hogy a reakcióikeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot 5,5 pH-értékű citrátos puff er oldatban feloldjuk, majd a terméket kloroformmal extaabáljuk. A kloroformos kivonatokat 5,5 pH-értékű citrátos pufferral mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A metilénkloridban vagy kloroformban gyengén oldható acilezett termékek izolálásánál a fenti módszert követjük, kloroformos oldószer helyett azonban n-butanolt használunk. Az n-butanol eltávolítása után visszamaradt terméket éterrel eldörzsöljük, amikoris amorf szilárd terméket kapunk. Az előbbi módszer egyik változata azzal jellemezhető, hogy a citrátos puffer helyett telített nátriumhidrogénlkorbonát vagy káliumhidrogénkarbonát oldatot használunk. Az utóbbi esetben természetesen az acilezett termék nátrium- vagy káliumsója alakjában nyerhető ki. Ha szilárd termék előállítása szükséges, akkor a kinyert sót éterrel eldörzsöljük. A termék izoláláséra alkalmas további módszer szerint az illékony komponensek eltávolítása után kapott reakciókeveréket 2,3—2,9 pH-érték között, rendszerint kb. 2,7 pH-értéken vízben feloldjuk, és az acilezett terméket szabad sav alakjában kloroformmal, éterrel, n-butanollal vagy más megfelelő oldószerrel extraháljuk. A kloroform, éter vagy n-íbutanol felhasználásával kapott extrafctumat 2,3—2,9 pH értékű vizes savval mossuk, a terméket pedig liofilizálással izoláljuk, vagy semlegesítéssel az illető oldószerben oldhatatlan sóvá alakítjuk át, pl. nátrium- vagy kálium-2-etil-hexanoát n-butanolos oldata segítségével. Az észtereket ismert módon alakítjuk át a megfelelő szabad savaikká. Ha pl. a (III) általános képletű vegyület X' szubsztituensén belül R2 szubsztituens benzil- vagy helyettesített benzil-csoportot jelent, akkor azt úgy távolítjuk el, hogy valamely reakció szempontjából iners oldószer, mint víz, etanol vagy dioxán felhasználásával feb. 5—9 pH-értékek között atmoszférikus nyomáson és- környezeti hőmérsékleten katalitikus hidrogénezést végzünk. Az előnyös katalizátor a platina, ródiuim, nikkel vagy palládium. Ha R2 szubsztituens nem benzil- vagy helyettesített benzilcsoportot jelent, akkor az illető szubsztituens gyengén savas kezeléssel vagy enzimatikus úton eszteráz, pl. májhomogenizátum segítségével eltávolítható. Ha az előállítani kívánt penicillineket szabad sav alakjában kívánjuk kinyerni, akkor az előnyös észtercsoportok, vagyis az R2 szubsztituens tritil-, t-butil- vagy /?-diizopropilaminoetü-csoportot jelent. Ezek a csoportok enyhe savas kezeléssel könnyen eltávolíthatók, amikoris kielégítő hozammal a penicillineket szabad sav alakjában kapjuk. A találmány szerinti termékek számos Gram-pozitív és Gram-negatív fertőzés gyógykezelé-3
