159971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására
31 159971 32 R2 M 5-klór-2-metilfenil N-etilpiperidin 4->kilór-2-matilfenil N-etilpiperidin 2-klór-5-metilfenil N-etilpiperidin 4-klór-3,5-dimetilfenil N-etilpiperidin 44dór-2,3-dimetilfenil N-etilpiperidin 2,5-dimetilfenil N-etilpiperidin 3,5-dimetilfenil N-etilpiperTdin 2,4-dimetilfenil N-etilpiperidin 2,6-dimetilfenil N-etilpiperidin m-etilfenil N-etilpiperidin 2-metoxi-4-metilfenil N-etilpiperidin 2~metil-3-<metoxifenil N-etilpiperidin 2-(N-metilanilino)-étü N-etilpiperidin 3-(N-metilanifino)-2-propil N-etilpiperidin 3-(N-etilanilino)-2-propil N-etilpiperidin 2-(N-etilanilino)-etil N-etilpiperidin o-etoxifenil N-etilpiperidin 4. példa: Az 1. példa szerint előállított benzil- vagy helyettesített benzilésztereket katalitikus hidrogénezéssel szobahőmérsékleten alakíthatjuk át a megfelelő szabad savaikká. Az általánosan alkalmazott eljárás lényege az, hogy a benzilésztert vizes közegben szuszpendált, előredukált, 10%-os palládiumot tartalmazó aktívszén jelenlétében hidrogénezzük, míg a hidrogénezés teljessé válik. 0,05 mól benzilószterre számítva 5,7 g katalizátort és 1000 ml vizet alkalmazunk. A hidrogénezés befejeződése után — amely a hidrogénfelvétel mennyiségének meghatározása alapján határozható meg — a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet nátriumhidrogénkarbonáttal vagy káliumhidrogénkarbonátta] 7,5 pH-értékre állítjuk be, végül csökkentett nyomáson 40 °C alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott termékeket cellulózon adszorbens segítségével oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, amelyről butanol-etanol-víz eleggyel eluálunk, a tisztított terméket pedig az oldószer lepárlásával izoláljuk. 5. példa: 0,5 g a-t[!fcarbo-(5-indaniloxi)]-benzilpe:n.icillm-trietilammsót 5 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban szobahőmérsékleten keverünk. 10 perc és 30 perc után, majd további félórás időközökben mintákat veszünk, amelyek papírkrcmatográfiás módszerrel izoamilacetát : : citrát + foszfátos puffer (4,5 pH) rendszerben és bioautográfos módszerrel (Bacillus subtilis) vizsgálunk. A mintákat először 3x3 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kivonatokat bepároljuk, majd a bepárlási maradékot és a felhasznált vizes mintát papíilkromatográfiás és bioautográfos módszerrel megvizsgáljuk. op. co 150—151 149—151 144—145 (bomlik) 140—142 144—147 144—145 (bomlik) 147—149 142—149 (bomlik) 150—151 132—137 150—152 150—152 69— 77 86— 92 86— 97 69— 77 138—142 Az észter a papírkromatognamon kezdetben egy foltot mutat R/ = 0,91 érméken, azonban a két képződött epimer közötti egyensúly gyorsan bekövetkezik, amely azzal bizonyítható, hogy a papírkromatogramon két folt jelenik meg R/ =s 0,81 és 0,91 értéken. Az észter hidrolízise 2 óra leforgása alatt teljessé válik, amely azzal igazolható, hogy a papírkromatognamon az észterfolt eltűnik, míg az a-karboxi-benzilpenicillin és kismennyiségű benzilpenicillin képződése tapasztalható. A fentivel azonos módszerrel a következő penicillinsók alakíthatók át a megfelelő szabad savakká: a-[karbo-(5-indaniloxi)-benzilpenicillin]-nátriumsó a-[karbo-(l-etoxi-2,2,2-triklóretoXi)]--benzilpenicillin-nátriumsó a-(karboaMiloxi)-benzilpenicillin-nátriumsó a-(karbociklohexiloxi)-benjzilpeniciillin_ nátriumsó a-(karbofeniltio)-benzilpenicilliin. 6. példa: 0,5 g a-[karbo-(2-di-(in-propil)-aminOi)-etoxi]-benzilpenicillin-nátriumsót 5 ml vízben oldunk, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az oldatot nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7,0—7,2 pH-értékek között tartjuk. Az oldatot végül fagyasztó^szárításnak vetjük alá, a melléktermékként képződött fenolt pedig etanolos eldörzsöléssel eltávolítjuk, amikoris a dinátriumsóhoz jutunk. Ha a fenti műveletet megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 35 °C hőmérsékleten dolgozunk, akkor a dinátriumsó képződése 2 óra leforgása alatt végbemegy. A fenti eljárással a következő penieillinészter-nátriumsók alakíthatók át a megfelelő di-65 nátrium-sókká: 16
