159870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizoindol-származékok előállítására
159870 15 16 3,4-tetrahidro-6-metoxi~N-metil-l,4-etanonaftalin-2,3-dikarboxamidhoz jutunk. Olvadáspontja 108—189°. 85 g 70%-os 'nátraum-dihidro-foisz^(2-metoxi-etoxi)-alumináthoz 100 ml benzol és 1,2-dimetoxietán elegyben keverés közben 25°-on hozzáadunk 9,77 g a fentiek szerint készült ketált, mire a hőmérséklet 35°-ra emelkedik. A keveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk, jégfürdőben lehűtjük, 8 ml víz hozzáadásával elbontjuk a fölösleges reagenst, majd 50%-os nátriumhidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. A terméket három ízben 200—200 ml benzollal extraháljuk, az oldatot megszárítjuk, és bepárolva sárga olajat kapunk; ezt 50 ml vízben oldjuk 3 ml tömény sósav hozzáadásával, és vízfürdőn 45 percig melegítjük. Az oldatot 10°/o-os vizes 'nátriumhidroxid oldattel meglúigosíitjuik, benzollal extraháljuk, káliumkarbonáton megszárítjuk, lós bapáralvla 6,9 g (fehér >nyeirBte;rax;Éikieit kapunk. Olvadáspontja 106—108". Ezt toluolból átkiristáilyogítiva 3,4 gi exo-(l,3,;3a,4,9,9a-lhexa!hí'Jdrio-7-imetoxi-j2Hmie!tiil-4,6-tetiaino-J2iH-iben23(f)!izoimdtol-lO-onihoz jutunk. Olrvadásponitja 108—109°. Továibbi adag tenmélkiet kaphatunk a iszűrediéklből. 30 ml 48n /o-os vizes hidrogénbromid oldatot és 1 g fenolt nitrogén alatt 100°-on melegítünk, és hozzáadunk 7,5 g-ot a fentiek szerint készült termékből, miközben a hőmérsékletet lassan 120'ra növeljük. A melegítést a gázfejlődés megszűntéig, kb. 2 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 25 ml vizet adunk, majd káliumhidrogénkarbonáttal beállítjuk a pH-ját 8,5-re. Így az első adag kristályt, 2,6 g-ot kapjuk. Olvadáspontja 230° (bomlik). A pH-t 8,5-re beállítva 3,4 g terméket kapunk 236—240° olvadásponttal (bomlik). Ezt ecetsavval megsavanyított vízben olidlj'uík, 'és a pH-rt trietilaímiranial ismét ibsállítjuk 8,5-re. A kivált fehér kristályokat szűrőn elválasztjuk, és vízzel mosva 2,8 g exo-l,3,3a,4, 9,9!a-ihexahiiidro^7-hidroxi-(2-imetil-4,9-etanio^2l H-btenz(í )izoiinldoWO-.an-monohidr;átot kapunk. Olvadáspontja 239—243°. Az így kapott fenolból 0,84 g-ot 10 ml ecetsavanhidriddel melegítve vízfürdőn teljesen feloldunk. A keveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk a kivonatot bepároljuk és étert hozzáaidiva 0,2, g exo-7-Jaoeit!oxÍHl,3,,3ia,4,9,9a-Jbexsihidíro-2-metiW,8Jeteno-(2!H-Jbenz[if].izoiinidoWO-oin;t kapunk 86—89°-on olvadó fehér kristályok alakjában. A szerkezetet mágnesesproton-rezonanciával igazoltuk. 20. példa ' ! 2,7 g 1,5 fajsúlyú (füstölgő salétromsav és 74,5 g ítömény kénsav elliegyéhez 0°-on keverés kiözlban thozzáadiuiník 6 g l,i3,3a! ,4,9,9a-ihe%aihid:ro-2-metil-4,9-etano-2H-benz[f]izoindolt 250 ml nitrometánban. A keveréket 1 óra hosszat 0— 4°-on keverve víztiszta sárga oldatot kapunk, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ezt 400 g j'égíre öntjük, és a keverékeit töményammónia oldattal meglúgosítjuk. Az olajos terméket éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, majd 5%-os vizes nátóumíhíildirogénkarbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot benzol és petroléter elegyébői átkristályosítva l,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2--metil-7-nitro-4,9-etano-2H-benzff]izoindolt kapunk. Olvadáspontja 98—99°. 21. példa Kétrészes kemény zselatin kapszulákat megtoltunk egyszeri perorális alkalmazásra a következő anyagokkal: exo-1,3,3a,4,i9,9a4iexahidro-2-metil-4,9-etano-2H-'benz[f]izoindil-10--on-hiidraklorid magnéziumsztearát talkum tejcukor 25 mg 8 mg 40 mg 327 mg 22. példa: Hasonló kapszuláikat a következő anyagokkal töltünk meg: exo-1,3,3a,4,9,9aHhexahidro-2--£enetil-4,9-etano-2'H-'benz[f]izoindol -10-o.nJhi'droklorid 10 mg magnéziumsztearát 3,5 mg tejcukor ' 161,5 mg 23. példa: Lágy zselatin kapszulákat perorális alkalmazásra megtoltunk a következő anyagokkal: exo-1,3,3a,4,9,9aHhexaihidro-2^(3',3'-dimetil-allil)-4,'9-etano-2H-benz[f|izoindol-10-on szöjábabolaj szójalecitin hidrogénezett szójababolaj, sárga méhviasz és részben hidrogénezett vegyes növényi olajok 1:1:4 súlyarányú keveréke 2,5 mg 125 mg 4 mg 12 mg 24. példa: Tabletták készülnek a szokásos módon, tablettánként a következő összetétellel: exo-1,3,3a,4,9,9a-ihexáhi'dro-2Hmetil-6Jhidroxi-4,!9-etano-i2lH-benztf]izoindol-lO-on-maleát 2:5 mg tejcukor 160 mg mikrokristályos cellulóz 20 mg magnéziumsztearát 4 mg izzított sziliciumdioxid 0,2 mg
