159816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dioxopirazolidin-származékok előállítására

159816 A reakció befejeződése után a feldolgozás könnyen véghezvihető. A reafccióelegyét egy vizes ásványi savval megsavanyítjuk, egy megfelelő oldószerrel extrafaáljuk, az extraktumot szárazra pároljuk, és nyerstermékként elkülönítjük a kívánt 3,5-dioxopirazolidint. Ezt a terméket adott esetbein tovább tisztítjuk egy megfelelő oldószerből, így etanollból, benzolból vagy más hasonlóból történő átkiristályositás útján. Ezzel az eljárással a (II) általános képletű Mdrazon-származékoklból állítunk elő 3,5-dioxopirazolidin-szánmazékókiat. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű fenilhidraaari-száírmazékok'at például egy megfelelő (VI) általános képletű karbonilvegyületnek — ahol R3, R

4

, R

5

és

R$ jelentése a fenti — és egy megfelelő (VII) általános képletű fenilhidrazin-HSzármazéknak — ahol Rj jelentése a fenti — vagy az utóbbi vegyület egy sójának reakciója útján állítjuk elő. 10 IS A találmány szerinti eljárással előállított új 3,5-dioxoj

pirazolidm-származéköík között van néhány hasznos vegyület, amely nemcsak kitűnő gyulladásgátló hatással rendelkezik, hanem toxicitása is viszonylag kicsi. A találmány szerinti vegyületek közül soknak kicsi a toxicitása, és ha egérnek és patkánynak 200 mg/kg dózisban adjuk be orálisan, azokon alig mutatkoznak a mérgezés tünetei. Ezeknek a vegyületednek az aktivitása mégis sokkal nagyobb, mint az l,2^difenn-3,5-dioxo-4»n^butilpirazolidiné (fenilbutazon) és az oxifenbutazoné, és így a találmány szerinti vegyületek terápiás indexe is jóval nagyobb, mint más gyógyszereké. Ezért ezek a vegyületek figyelemreméltóan értékesek a gyakorlatban. A találmány szerinti eljárással előállított (vegyületek és az l,2~difenil-3,5-d!

ÍQXO-4^n->biiitil-20 -pirazolidin (fenilbutazon) terápiás indexét a következő táblázatban hasonlítjuk össze. Táblázat Aktivitás Vegyület Carrageenin ödémát patkány hátsó lábán 50%-ig gátló dózis (mg/kg) per os 1 ,,2-difenil-3,5-dioxo-4-n-ibutil^pirazolidin (fenilbutazon) l-1

fenil-2HSZtiril-4-n-ibíutil-i3,5-dioxopirazoMdiin 1 -(p-4olü)-i2HSztiril-4-n-ibutil-3,5-dioxapir azolidin lH(p-tolil)-2-4(p-metoxisztiril)-4-in-butil-i3,5-dioxopirazolidin 31210 125 75 65 LD 50 patkányon (mg/kg) per os Terápiás index LD 50 carrageenin ödémát 80%-ig gátló dózis kb. 600 >5O0 >50O kb. 1,9 >4,0 >6,7 > 500 >7,7 l-(p^klórfenil)-2-(p-metoxisztiril)-4-n-^butíl-3)

5'-dioxopirazolidin l-(p-tolil)-2^(2',3'-metiléijdioxisztiril)-4-n-ibutil-3,5--dioxopirazolidin A táblázatban bemutatott vegyületeken kívül még sok más 3,5-dioxo-pirazolidin-származékot állítottunk elő és értékeltünk állatkísérletekkel farmakológiai hatás szempontjából. Azt találtuk, hogy sok (I) általános képletű 3,5-dioxo-pirazolidin-származéknak, melyet a találmány szerinti eljárással állítottunk elő, jobb a terápiás indexe, mint az l,2r-difenil-3,5--dioxo-i-n-'butil-pifazoMdiné (fenilbutazon), és így nagy gyakorlati értéke van. Azt találtuk továbbá, hogy ezek a vegyületek Haffner-módszerével vizsgálva viszonylag nagy fájdalomcsillapító hatást mutatnak és a pirogén vizsgálat szerint antipiretikus hatásuk is van. A találmányt az alábbi példák világítják meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 60 120 >S0O >5i00 >8,3 >4,2 50 1. példa: 3 g fémnátrium 1Ö0 ml absz. etanollal készített oldatához hozzáadunk 15 g fenilacetaldehid-fenilhidrazont és 17 g dietil-n-amilmalonát 55 150 ml xiloUal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán át 100 C°-on, majd 14 órán át 140 C°-on keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet jégígel hűtött vízbe öntjük, majd vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist 60 elválasztjuk, a vizes fázist etilaeetáttal extiraháljuk. Az etilacetátos extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etanolos kezeléssel kristályosít-65 juk, és a 141—142 C° olvadáspontú nyerster-3